HSP90及其抑制劑在疾病中的研究進(jìn)展

鄭笑然 萬兵 張瑋 張秀偉

南京醫(yī)科大學(xué)附屬江寧醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科210000

熱休克蛋白90 (heat shock proteins,HSP90)為在進(jìn)化上高度保守的分子蛋白,幫助新生多肽正確折疊和多聚蛋白復(fù)合物的有效聚集。HSP90參與超過200種客戶蛋白的穩(wěn)定與活化,包括蛋白激酶、轉(zhuǎn)錄因子和E3 泛素連接酶等。為了穩(wěn)定并活化客戶蛋白,HSP90與HSP70、輔分子伴侶組成了名為HSP90分子伴侶機(jī)器的動態(tài)復(fù)合物[1]。這些客戶蛋白參與多種疾病,且作用于HSP90 機(jī)器,以HSP90和相應(yīng)的輔分子伴侶為靶點的治療方案成為很多疾病,包括癌癥、神經(jīng)退行性疾病和病原體感染等的治療措施。本文對HSP90的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 HSP90

1.1結(jié)構(gòu) HSP90分子由氨基端區(qū) (N 區(qū))、中間區(qū) (M區(qū))、羧基端區(qū) (C 區(qū))組成。客戶蛋白可作用于HSP90全區(qū)域,且可影響HSP90 ATP 酶活性[2]。HSP90與客戶蛋白的相互作用需要經(jīng)歷構(gòu)象循環(huán),即ATP 酶循環(huán)。HSP70是HSP90 的主要輔分子伴侶,HSP90 可以促進(jìn)HSP70、HSP40與客戶蛋白正確結(jié)合[3]。HSP90主要有2種亞型：誘導(dǎo)性表達(dá)的HSP90AA1 (HSP90α)和組成性表達(dá)的HSP90AB1 (HSP90β),其余有在線粒體中的腫瘤壞死因子受體關(guān)聯(lián)蛋白1、在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白94和葉綠體HSP90[2]。

1.2功能 HSP90 可促進(jìn)亞穩(wěn)態(tài)蛋白成熟,輔助降解錯誤折疊的蛋白質(zhì),抑制異常淀粉樣β蛋白和Tau 蛋白聚集[4],維持蛋白質(zhì)活性構(gòu)象。HSP90通過激活線粒體依賴的途徑誘導(dǎo)壞死性凋亡,通過調(diào)節(jié)溶酶體膜相關(guān)蛋白2A的穩(wěn)定性促進(jìn)細(xì)胞鐵死亡[5]。SUMO2/3 接合是對蛋白質(zhì)在熱休克期錯誤折疊的早期應(yīng)答,熱休克反應(yīng)期間增加的HSP90活性對于熱休克后恢復(fù)到正常的SUMO2/3水平很關(guān)鍵[6]。在氧化應(yīng)激時,HSP90在一個高度特異的非酶鐵催化氧化事件中失去功能,它的裂解產(chǎn)物可導(dǎo)致肌動蛋白聚集,與抑制HSP90效應(yīng)相同[7]。……