重癥高三酰甘油血癥性胰腺炎危險因素分析

劉子衿 劉子雨 張玫

首都醫科大學宣武醫院消化科，北京 100053

急性胰腺炎(AP)是一種以胰酶在胰腺內被激活后引起胰腺組織自身消化、水腫、出血甚至壞死為主要表現的疾病，可伴有或不伴有全身炎癥反應綜合征及器官功能衰竭，其發病率為每年5/100 000～30/100 000，是消化內科常見的急重癥之一[1]。重癥急性胰腺炎(SAP)往往伴有持續的器官功能衰竭，病死率為36%～50%，如后期合并感染則病死率更高[2]。高三酰甘油血癥目前已成為繼膽源性及酒精性后AP的第三大誘因，占胰腺炎總數的4%～10%，且近年來有上升趨勢[3]。高三酰甘油血癥性胰腺炎(hypertriglyceridemic pancreatitis, HTGP)較其他病因的胰腺炎病情更危重且復發率更高[4]。現有的評分系統對預測HTGP的病程存在一定缺陷[5]，本研究針對重癥HTGP和輕癥及中度重癥HTGP患者進行病例對照研究，旨在探討重癥HTGP的危險因素。

資料與方法

一、研究對象

連續性納入2012年9月至2018年12月間首都醫科大學宣武醫院收治的所有HTGP患者。AP診斷依據2013年亞特蘭大急性胰腺炎國際共識修訂標準，滿足以下3項特征中的2項為納入標準。(1)腹痛符合AP特征；(2)血清脂肪酶或淀粉酶升高至少高于正常值上限3倍；(3)具有典型的胰腺炎影像學表現[6]。HTGP診斷標準：(1)滿足AP診斷標準；(2)血清三酰甘油≥11.30 mmol/L或血清三酰甘油為5.65～11.30 mmol/L但血清呈乳糜狀；(3)排除其他病因[7]。根據患者嚴重程度分為重癥HTGP組和輕癥及中度重癥HTGP組。AP嚴重程度標準根據2013年亞特蘭大急性胰腺炎國際共識修訂標準[6]。排除標準：(1)病歷資料不齊全；(2)病因不明確。

二、觀察指標

收集患者入院期間病歷資料，包括基線資料(性別、年齡、身高、體重、腹圍、生命體征等)，既往病史，個人史，血常規，血生物化學指標，第1天及第3天淀粉酶、脂肪酶、C反應蛋白(CRP)、三酰甘油水平，以及降鈣素原，凝血功能，局部及全身并發癥，CT嚴重指數(CTSI)評分，急性生理及慢性健康評分(APACHEⅡ評分)，Ranson評分，治療情況，住院天數等資料。其中生命體征、血常規、血生物化學指標、降鈣素原、凝血功能等均為入院第1天空腹測量及抽血所得。以重癥HTGP作為病例組，以輕癥及中度重癥HTGP作為對照組進行分析。

三、統計學處理

結 果

一、基線資料

2012年9月至2018年12月間共收治AP患者1 059例，依據納入和排除標準，共納入HTGP患者169例(16.0%)，其中重癥HTGP組63例(37.3%)，輕癥及中度重癥HTGP組106例(62.7%)。兩組患者性別、年齡、腹圍、體重指數(BMI)等基線資料差異均無統計學意義。在入院生命體征方面，兩組患者血壓差異無統計學意義，而重癥HTGP組患者心律和呼吸頻次顯著高于輕癥及中度重癥HTGP組患者，差異有統計學意義[(100.37±18.07)次/min比(91.67±16.28)次/min，(23.76±6.24)次/min比(19.8±4.44)次/min，P值均<0.01]。

二、既往史及個人史

兩組患者高三酰甘油血癥病史、降脂藥物使用史、糖尿病史、胰島素使用史、冠心病史、高血壓病史、腦血管病史、脂肪肝病史、慢性腎病史、吸煙史及飲酒史的差異均無統計學意義，但輕癥及中度重癥HTGP組既往有胰腺炎病史的患者比例顯著高于重癥HTGP組，差異有統計學意義[61.3%(65/106)比44.4%(28/63)，P=0.03]。

三、實驗室檢查結果

重癥HTGP組患者WBC、血小板平均體積、紅細胞沉降率、總蛋白，第1天及第3天的CRP、淀粉酶、脂肪酶、三酰甘油，凝血酶原時間、D-二聚體、纖維蛋白原水平均顯著高于輕癥及中度重癥HTGP組患者；淋巴細胞計數、白球蛋白比、尿酸、載脂蛋白-A1、血鈣、凝血酶原活動度均顯著低于輕癥及中度重癥HTGP組患者，差異均有統計學意義(表1)。

表1 輕癥及中度重癥HTGP組與重癥HTGP組患者血液生物化學指標的比較

注：HTGP為高三酰甘油血癥性胰腺炎

四、局部及全身并發癥

重癥HTGP組患者急性液體聚集、全身炎癥反應綜合征發生率[76.2%(48/63)比15.1%(16/106)、79.4%(50/63)比55.7%(59/106)]，CTSI評分[(3.24±1.27)分比(2.35±1.21)分]，APACHEⅡ評分[(2.89±1.73)分比(1.49±1.49)分]，Ranson評分[(11.19±4.7)分比(7.28±3.17)分]均顯著高于輕癥及中度重癥HTGP組，差異均有統計學意義(P值均<0.01)。兩組患者急性壞死物聚集、包裹性壞死、胰腺假性囊腫、感染性壞死、循壞衰竭、呼吸衰竭、腎衰竭、膿毒癥、胰性腦病等局部及全身并發癥發生率的差異均無統計學意義。

五、治療及預后

重癥HTGP組患者無創呼吸機使用率顯著高于輕癥及中度重癥HTGP組[34.9%(22/63)比1.8%(2/106)]，住院天數顯著長于輕癥及中度重癥HTGP組[(19.4±9.6)d比(13.0±5.5)d]，差異均有統計學意義(P值均<0.01)。兩組患者均未發生死亡，均未采取血漿置換、低分子肝素等治療措施。

六、重癥HTGP的危險因素

選取第1天和第3天的三酰甘油和CRP水平及CTSI、APACHEⅡ、Ranson評分納入二元logistic回歸模型，以重癥HTGP賦值為1，輕癥及中度重癥HTGP賦值為0，結果提示第1天三酰甘油水平、第3天CRP水平、CTSI評分、APACHEⅡ評分為重癥HTGP的危險因素，第3天三酰甘油水平為重癥HTGP的保護因素(表2)。

表2 重癥HTGP危險因素的logistic回歸分析

注：HTGP為高三酰甘油血癥性胰腺炎；CTSI評分為CT嚴重指數評分；Ranson評分為急性胰腺炎嚴重程度評估指標；APACHEⅡ為急性生理及慢性健康評估指標

七、三酰甘油水平、CRP水平、CTSI及APACHEⅡ評分評估重癥HTGP的效能

第1天三酰甘油水平、第3天CRP水平、CTSI及APACHEⅡ評分的ROC曲線見圖1。第1天三酰甘油的AUC為0.63，最佳截點為21.4 mmol/L，約登指數為0.23，靈敏度為62%，特異度為61%；第3天CRP分別為0.79、118 mg/L、0.46、86%、59%；CTSI評分分別為0.77、2.5分、0.56、75%、82%；APACHEⅡ評分為0.77、9.5分、0.50、70%、80%。

討 論

重癥HTGP患者病情較為嚴重，應注意早期識別及干預，以降低病死率，因此探討影響重癥HTGP發生的危險因素具有重要意義。三酰甘油對AP病程的影響目前尚未明確。Lloret等[8]的回顧性研究及Balachandra等[9]的前瞻性研究均未發現高三酰甘油對于疾病的嚴重程度有影響。然而Deng等[10]研究發現入院三酰甘油升高>5.65 mmol/L的患者APACHEⅡ評分較高，且腎衰竭、休克、感染及病死率均高于對照組。Czakó等[11]通過動物實驗發現三酰甘油可降低胰腺內源性一氧化氮合酶活性，升高誘導型一氧化氮合酶與NF-κB和DNA結合水平，提高胰腺過氧化亞硝酸鹽(ONOO-)形成，加快壞死型胰腺炎的惡化。本研究證實，第1天三酰甘油水平為重癥HTGP的危險因素，與Deng等[10]及Czakó等[11]的研究結果相吻合。值得注意的是，上述臨床研究僅納入了三酰甘油中度升高的患者，而本組研究納入三酰甘油>11.3 mmol/L的AP患者，類似報道較為罕見。本研究結果還顯示第3天三酰甘油水平為重癥HTGP的保護因素，其機制可能與高三酰甘油產生的大量游離脂肪酸相關。HTGP患者小腸吸收的三酰甘油通過形成乳糜微粒進入循環，使得血液中的三酰甘油水平達到高峰。當AP患者禁食后，新的乳糜微粒無法形成，原有的三酰甘油在激素敏感性三酰甘油脂肪酶的作用下生成游離脂肪酸，剩余的三酰甘油水平就越低，而游離脂肪酸可能損害胰腺及其他器官。Wang等[12]應用游離脂肪酸及乳糜微粒刺激胰腺胰泡細胞，發現不僅胰酶釋放增加，還導致了細胞的損傷。過多的游離脂肪酸還可能損傷肺泡-毛細血管膜，造成肺水腫及呼吸衰竭[13-14]。這也就解釋了為何第3天三酰甘油水平越低，SAP的發病率越高。

注：CTSI評分為CT嚴重指數評分；APACHEⅡ為急性生理及慢性健康評估指標

圖1第1天三酰甘油水平、第3天C反應蛋白水平、CTSI及APACHEⅡ評分的ROC曲線

既往文獻報道，CRP可以反映AP的炎癥程度、疾病嚴重程度、并發癥及病死率。Yin等[15]研究了病程不同階段HTGP患者與非HTGP患者CRP水平，發現第3天兩組患者CRP均達到最高水平，HTGP患者CRP峰值較非HTGP患者峰值高。Cardoso等[16]研究了入院不同時期CRP預測SAP的靈敏度和特異度，發現入院48 h的CRP預測AP的AUC達0.81，最佳截斷值為190 mg/L，靈敏度和特異度最高。Cao等[17]則發現HTGP患者CRP水平與胰腺感染性壞死及器官功能衰竭有關。本研究結果顯示第3天CRP水平為重癥HTGP的危險因素(OR=1.01，95%CI1.00～1.01，P<0.01)，與上述報道基本吻合。

此外，本研究還發現CTSI、APACHEⅡ評分為重癥HTGP的危險因素。Yang等[5]驗證了MCTSI、APACHEⅡ、Ranson、BISAP評分對重癥HTGP的預測效能，結果提示APACHEⅡ評分預測重癥HTGP的效能較好，而Ranson評分預測效能較差。本研究結果也與其相吻合。

本研究還存在一些局限：(1)本研究為病例對照研究，相較于前瞻性隊列研究存在選擇偏倚；(2)本研究為單中心研究，入組患者較為有限，不能代表整個患者群體，影響結果的外推性；(3)由于本中心無法檢測血液游離脂肪酸含量，故無法證實游離脂肪酸是第3天三酰甘油降低重癥HTGP發生風險的原因。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突