頭頸部血管支架置入術后服用硫酸氫氯吡格雷發(fā)生過敏反應2 例報道

陳瑤 余開湖 鄭小寧 杜希劍

硫酸氫氯吡格雷于2001 年在國內(nèi)被批準上市。是目前臨床上用于降低心腦血管疾病支架術后血栓事件的最常用藥物。 最常見的不良反應為出血，有少數(shù)病人可發(fā)生過敏反應。 隨著國外氯吡格雷脫敏治療的成功，研究者們最初認為氯吡格雷過敏反應是由IgE介導的Ⅰ型超敏反應。 然而，藥物過敏反應也存在異質(zhì)性。 研究報道，95%的氯吡格雷過敏反應是一種由淋巴細胞介導的Ⅳ型遲發(fā)型超敏反應［1］。 本文就2 例接受頭頸部血管支架置入術后服用硫酸氫氯吡格雷發(fā)生過敏反應的老年病例進行報道。

圖2 70 歲男性病人前交通動脈瘤病人術前腦血管造影表現(xiàn)

1 病例資料

2015 年1 月至2018 年8 月，我院2 例老年病人接受頭頸部血管支架植入術后服用氯吡格雷，并發(fā)生過敏反應。 其中女性1 例，年齡67 歲，原發(fā)病為血管狹窄，合并CHD 及DM，長期口服阿司匹林及降糖藥物；男性1 例，年齡70 歲，原發(fā)病為顱內(nèi)動脈瘤，有30 年吸煙飲酒史，均無明顯癥狀。 2 例病人既往均有高血壓，口服拜新同降壓治療。 均無食物及藥物過敏史。術前均完善血常規(guī)、肝腎功能及凝血常規(guī)等相關檢查，明確無相關手術禁忌證，均行全腦血管造影明確病變部位及特點（見圖1，2）。 術前3 d 常規(guī)予以硫酸氫氯吡格雷300 mg＋阿司匹林300 mg 的負荷劑量。 分別予以頸內(nèi)動脈支架置入術及顱內(nèi)動脈瘤支架輔助栓塞術，術后3 d 予以皮下注射低分子肝素鈉5000 IU／12 h，術后第4 天停用低分子肝素鈉，開始再次口服硫酸氫氯吡格雷75 mg／d＋阿司匹林100 mg／d 預防血栓。

2 例病人均發(fā)生2 次過敏反應，第1 次均表現(xiàn)為輕微的過敏性皮疹伴瘙癢， 1 例病人術后再次服藥后發(fā)生第2 次過敏反應，出現(xiàn)蕁麻疹，后逐漸出現(xiàn)腎功能不全、血小板下降及輕度貧血等癥狀。 其出院2 周后再次復發(fā)，并出現(xiàn)四肢皮膚瘀點、瘀斑。 皮膚科會診考慮藥物過敏。 1 例病人第1 次過敏后予以維生素C＋抗過敏（開瑞坦）治療，皮疹及瘙癢較前好轉。 予以頸部血管支架置入術，術后第4 天開始再次口服氯吡格雷75 mg＋阿司匹林100 mg 預防血栓。 術后再次服藥后發(fā)生第2 次過敏反應，經(jīng)排除其他藥物過敏后，予以地塞米松靜滴3 d＋維生素C＋抗過敏治療（開瑞坦），癥狀好轉。

2 例病人術后3 個月隨訪復查腦血管造影或腦血管CTA，無明顯異常（見圖3，4）。

圖3 67 歲女性病人術后3 個月復查腦血管造影表現(xiàn)

圖4 70 歲男性病人術后3 個月復查腦血管造影表現(xiàn)

2 討論

氯吡格雷是一種口服噻吩并吡啶藥物，廣泛應用于心腦血管疾病病人的治療。 此外，為了預防心腦血管支架術后血栓形成，建議長期應用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷進行治療［2-3］。 但少部分病人服用氯吡格雷可發(fā)生過敏反應，給治療帶來極大的挑戰(zhàn)。

自氯吡格雷上市以來，國外陸續(xù)報道了較多關于氯吡格雷過敏的事件［1，4-9］。 有研究顯示，國外氯吡格雷發(fā)生過敏的發(fā)生率已經(jīng)上升至6%。 在我國，2000 ～2018 年關于氯吡格雷過敏的報道卻僅有5 例［10-13］。所有這些病例病人年齡分布在40 ～81 歲，其中男性4例，女性1 例。 2011 年韓丹等［12］報道的1 例發(fā)生過敏性休克的病人以皮膚皮疹伴瘙癢為首發(fā)癥狀，癥狀輕微，后逐漸出現(xiàn)血壓下降等一系列危重情況，經(jīng)及時搶救，立即停藥加地塞米松靜滴后逐漸緩解；2014 年章靚等［13］及張華等［14］報道的2 例病人均經(jīng)停藥及抗過敏治療后過敏癥狀消失，再次服藥可復發(fā)。

本研究報道的2 例病人臨床表現(xiàn)有以下特點：病人第一次發(fā)生氯吡格雷過敏均表現(xiàn)為皮膚輕微皮疹伴瘙癢，予以維生素C＋抗過敏治療后較前好轉，1 例術后服藥后再次發(fā)生過敏反應。 予以地塞米松5 mg 靜滴3 d＋抗過敏治療后好轉。 另1 例病人出院后2 周四肢皮膚出現(xiàn)瘀點瘀斑，無黑便等情況，予以氯吡格雷減量后，病人瘀點瘀斑明顯改善，復查血常規(guī)及肝腎功能基本正常。

根據(jù)2 例病人發(fā)生過敏反應的臨床表現(xiàn)、持續(xù)時間及特點，考慮1 例病人為遲發(fā)型Ⅳ型超敏反應，行組織學分析可發(fā)現(xiàn)淋巴細胞浸潤。 但由于條件限制無法對該例病人行組織學檢查。 遲發(fā)型Ⅳ型超敏反應是由效應T 細胞再次接觸相同的抗原后介導，表現(xiàn)為以單核細胞、淋巴細胞浸潤為主的病理損傷，其反應發(fā)生慢（24～72 h），消退也慢。 1 例病人為即時的Ⅰ型超敏反應，表現(xiàn)為蕁麻疹。 出院后存在腎功能、貧血及血小板減少進一步惡化的可能，進而可導致血栓性血小板減少性紫癜（TTP），TTP 的特征為血小板減少、微血管病性溶血性貧血及伴有神經(jīng)系統(tǒng)異常的表現(xiàn)、腎功能損害或發(fā)熱。 TTP 是一種需要緊急治療的情況，可能威脅病人生命。 因此，在服用氯吡格雷時，應該詳細詢問病人病史，定期監(jiān)測血常規(guī)及肝腎功能并密切臨床隨訪十分重要。 同時血栓彈力圖能客觀反映老年病人服用抗血小板藥物后血小板抑制率的變化。

目前，對于已接受腦血管支架術后發(fā)生氯吡格雷過敏的病人，替代治療的方案包括更換其他抗血小板藥物和氯吡格雷脫敏治療。 然而其他抗血小板治療的藥物是有限的。 除阿司匹林和氯吡格雷外，后陸續(xù)出現(xiàn)了替格瑞洛、西洛他唑、普拉格雷、雙密達莫、阿西單抗和替羅非班等數(shù)種抗血小板聚集藥物，但這些藥物目前缺乏腦血管支架術后的臨床證據(jù)和適應證，這就讓氯吡格雷過敏的腦血管支架術后的病人陷入兩難。

脫敏療法是國外治療氯吡格雷過敏病人的常用治療手段。 近年來，國外陸續(xù)報道了在不停用氯吡格雷的情況下采用皮質(zhì)醇激素聯(lián)合抗組胺藥物進行脫敏治療成功的病例，但也有少部分病人出現(xiàn)了不能耐受的情況［5，16-18］。 2015 年Dakik［15］回顧性分析了10 例氯吡格雷過敏病人通過在門診采用短程多日激素療法，均成功脫敏，完成氯吡格雷1 年的治療。 而對于氯吡格雷的脫敏機制目前知之甚少。

就本研究的2 例病人而言，已明確氯吡格雷過敏，由于頭頸部支架術后必須雙聯(lián)抗栓。 西洛他唑替代氯吡格雷治療腦血管疾病神經(jīng)介入后抗血栓作用缺乏臨床證據(jù)及相關研究。 若采用阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛治療，也可能存在交叉過敏的風險。 因此，在不停用氯吡格雷的情況下，地塞米松及抗過敏治療是安全且不影響治療的選擇，但仍需更多可靠的臨床數(shù)據(jù)來進一步證實。