骨鈣素與衰老相關性疾病

鄧慧

骨質疏松、肌少癥、糖尿病、動脈粥樣硬化（AS）、生殖功能下降、認知功能障礙等疾病的患病率均隨著年齡的增長而增加，是衰老人群常同時患有的疾病，被稱為衰老相關性疾病（ aging-related diseases，ARDs）［1］。 越來越多的研究表明，ARDs 之間有著千絲萬縷的聯系［2］，而骨鈣素（osteocalcin，OCN）很有可能是發(fā)揮聯系作用的因子之一。 本文就OCN 與以上疾病的相關性及可能的抗衰老機制進行綜述。

1 OCN 概況

OCN 是人體內含量最多的非膠原骨基質蛋白，占人體蛋白成分的1% ～2%［3］。 OCN 由1 號染色體BGLAP 基因編碼，經轉錄翻譯而形成由49 個氨基酸殘基組成的蛋白質，并在第17、21 和24 位各含有3 個依賴于維生素K、可以被羧化的γ-谷氨酸（γ-Gla）。 依據γ-Gla 羧化程度，OCN 可以分為羧化完全骨鈣素（cOCN）和羧化不全骨鈣素（ucOCN）。 cOCN 中羧化后的Gla 殘基可以吸附鈣離子（Ca2＋），易與羥磷灰石（HA）結合，從而發(fā)揮維持骨骼結構的作用［4］。 在酸性條件下，cOCN 脫羧轉化為ucOCN 進入血液循環(huán)，ucOCN 可作用于多種組織器官，通過調節(jié)機體的糖、脂及能量代謝，發(fā)揮骨骼的內分泌作用［5］。

2 OCN 與ARDs

2.1 與骨質疏松的相關性 OCN 是骨基質的組成型蛋白質，在Ca2＋作用下，cOCN 第16～25 位氨基酸殘基形成α螺旋，使得Gla 殘基排列為同一方向，與HA 結合。 一般情況下，1 mg cOCN 約可以和17 mg HA 結合［6］。 未羧化的Gla 殘基不能與Ca2＋結合，因此ucOCN 與HA 的親和力明顯降低，從而使得骨中HA沉積也增多，HA 結晶沉積在富含纖維狀的膠原支架上，OCN 通過羧化與脫羧過程維持骨的正常礦化速度［3］。 隨著研究的進展，既往認為僅由成骨細胞分泌的OCN，在體外培養(yǎng)實驗中被證實，也可以由破骨細胞分泌［5］。 因此，OCN 可同時來源于骨形成和骨吸收，與骨質疏松的發(fā)生密切相關。

2.2 與肌少癥的相關性 身體成分的改變是衰老的特征之一，包括肌肉質量的減少和肌肉力量的減弱。實驗表明，暴露于幼鼠血液中的老齡肌肉，可恢復肌肉再生能力，提示血液循環(huán)中存在刺激肌肉合成的因子［7］。 也有研究表明，運動時升高的OCN 有助于肌肉力量的提高［8］。 Mera 等［9］在低OCN 水平的9 月齡野生型（WT） 小鼠中，由皮下滲透微型泵持續(xù)泵入ucOCN（90 ng／h），通過28 d 的慢性遞送，發(fā)現可顯著提高ucOCN 水平的同時，也顯著提高10 月齡WT 小鼠肌肉量。 機制研究發(fā)現，ucOCN 通過與老年小鼠肌纖維中的G 蛋白偶聯受體6α（GPCR6α）結合，促進肌管中的蛋白質合成而提高肌肉含量。 這些研究結果表明，外源性ucOCN 具有增加老年小鼠肌肉含量的能力，由此提示：OCN 可能成為治療肌少癥的候選藥物。

2.3 與認知功能障礙的相關性 認知功能障礙的患病率隨著年齡的增長而增加。 骨質疏松可增加輕度認知功能障礙發(fā)展為AD 的速度，提示骨代謝與認知功能存在相關性［10］。 動物實驗表明，在胚胎時期，母體來源的OCN 即可穿過胎盤、到達發(fā)育中的大腦，從而有利于海馬的發(fā)育［11］。 在成年動物中，OCN 則可以穿過血腦屏障，調節(jié)各種神經遞質的合成，從而發(fā)揮減少焦慮的作用，并有利于空間學習和記憶［12］。 因此，OCN 對認知功能具有調節(jié)作用。 隨著年齡的增長，其在循環(huán)中水平降低，提示OCN 可能是一種能夠防止與年齡增長相關的認知功能減退的抗衰老因子。

2.4 與生殖功能減退的相關性 睪酮水平的下降是男性生殖衰老的標志。 2011 年，Oury 等［13］發(fā)現，敲除了OCN 基因的雄性小鼠，睪丸重量變輕、精子數目減少、生殖能力明顯下降，提示OCN 可以影響睪酮的合成。 機制研究發(fā)現，OCN 通過環(huán)磷腺苷效應元件結合蛋白（CREB）而調節(jié)睪酮合成所需要的酶。 2014 年，Oury 等［14］又報道，睪丸間質細胞中的GPCR6α可與ucOCN 結合，并向下游轉錄效應因子進行相應的信號傳遞，以此來促進睪酮的合成。 因此，低OCN 可引起低睪酮水平，與男性生殖衰老發(fā)生相關。

2.5 與AS 的相關性 通常認為AS 是血管衰老的表現，而血管鈣化則是AS 的表現形式之一。 在一項關于亞洲女性主動脈鈣化、骨密度和OCN 關系的研究中，OCN 與 動 脈 鈣 化 呈 負 相 關［15］。 Ogawa-Furuya等［16］報道，ucOCN 水平與男性腹主動脈鈣化評分呈反比。 Bini 等［17］研究發(fā)現，血管鈣化過程與成骨樣表達基本一致，OCN 通過結合鈣磷抑制其在血管壁沉積，從而延緩了血管鈣化，對AS 起負性調控作用。 另外，多項臨床研究分別得出OCN 與外周血管［18］、心血管系統［19］以及腦血管病變［20］呈負相關。 因此，OCN 可能具備改善AS、延緩血管衰老的作用。

3 OCN 抗衰老作用的可能機制

3.1 改善炎癥因子水平 炎性衰老是指在衰老過程中伴隨的低級別炎癥反應狀態(tài)［21］，炎癥因子通過多種機制與ARDs 的發(fā)生發(fā)展密切相關。 我國學者報道，高脂喂養(yǎng)小鼠可引起其體內炎癥因子水平的升高及血管內皮細胞的損傷，而向其體內注射OCN 后，多種炎癥因子如TNF-α、IL-1 和IL-12 水平均明顯降低，提示OCN 具有改善炎癥因子水平的作用［22］。 而在眾多的衰老相關分泌表型（SASP）中， IL-1 為主要促炎因子之一［23］。 因此，OCN 可能通過降低IL-1 水平而發(fā)揮抗炎性衰老的作用。

3.2 改善血糖水平 晚期糖基化終末產物（AGEs）是由葡萄糖與蛋白質、脂類、核酸等大分子中的游離氨基發(fā)生反應而形成的，高血糖會引起AGEs 水平的升高。Konora 等［25］研究發(fā)現，AGEs 水平隨著衰老而在細胞內逐步增加，AGEs 與蛋白質的交聯則被認為會加速人體的衰老，并導致許多慢性退化型疾病的發(fā)生［26］。因此，降低AGEs 水平，可以改善機體的衰老狀態(tài)。OCN 可以通過結合胰島B 細胞膜上GPRC6α，從而促進胰島B 細胞增生［27］；還可以抑制胰島B 細胞膜上電壓門控鉀通道而增加葡萄糖刺激的胰島素分泌［28］，由此發(fā)揮降低血糖、減少AGEs 產生的作用。 此外，ucOCN 與小腸內分泌細胞STC-1 細胞膜上GPRC6α受體結合，促進胰高血糖素樣肽-1（GLP-1） 表達，而間接改善AGEs 水平［29］。 在脂肪細胞中，ucOCN 可以增加葡萄糖轉運體4（GLUT4）的表達，并抑制TNF-α水平、改善脂肪細胞胰島素抵抗［30］，而減少AGEs 的產生。 因此，OCN 通過促進胰島素分泌、改善胰島素抵抗而降低血糖與AGEs 水平，是其抗衰老作用的機制之一。

3.3 與能量代謝的相關性 多項研究證實，OCN 可作用于脂肪組織促進脂聯素［31-32］與瘦素［33］的分泌。脂聯素已被證實可以通過與脂聯素受體結合，激活AMPK-SIRT1 和PPAR 通路，從而發(fā)揮抗衰老、延長壽命的作用［4］；瘦素不僅可以激活AMPK 通路［34］，還能抑制脂肪合成、改善代謝綜合征以及延長壽命，是抗衰老的一個重要的神經內分泌調節(jié)因子［35］。 因此，OCN對能量代謝的調控因子脂聯素與瘦素水平的調節(jié)，是其抗衰老作用的另一機制。

3.4 改善一氧化氮（NO）水平 動物研究發(fā)現，OCN通過磷酸化內皮型一氧化氮合酶（eNOS）的Ser-1177位點，從而增強eNOS 的活性［22］。 eNOS 是NO 生物合成的關鍵酶，在機體各組織細胞中普遍存在。 有研究報道，與青年組相比，衰老組中樞神經系統、呼吸系統、心血管系統、內分泌系統、生殖系統組織中NO 水平和eNOS 活性均降低，而提高組織中NO 水平和NOS 活性則可以延緩衰老［36］。 因此，OCN 對eNOs 與NO 水平的改善，是其發(fā)揮抗衰老作用的一種可能機制。

4 結語

衰老是一個多因素參與的過程。 我們期望某種單一因子可以通過調控多個生理過程來實現抗衰老作用，OCN 則是具備這種可能性的抗衰老因子。 而關于OCN 與衰老的相關性，目前尚無研究報道。 本文就OCN 與ARDs 的關系以及OCN 可能的抗衰老機制進行了總結與闡述，具體機制還需要更多的試驗研究佐證。