肌少癥危險因素及發病機制的研究進展

黃小江 駱天炯

肌少癥（sarcopenia）是一種與年齡相關的骨骼肌質量、力量降低和（或）伴有相關軀體功能喪失的臨床綜合征。 2010 年，歐洲老年人肌少癥工作組提出了肌少癥的定義及診斷［1］，將其定義為：在同一種族，同一性別，肌肉質量低于年輕人2 個標準差為肌少癥；并推薦用握力評估肌力以及尋常步速評估軀體功能，并就握力及尋常步速給出了相應的截值點。 鑒于人群種族的差異，2014 年亞洲肌少癥工作組也提出類似的評估方法。 由于缺乏更多整體人群的全面數據，其診斷方法有待進一步修正和完善。 肌少癥與老年人軀體功能受限密切相關，可導致老年人步態異常、平衡障礙和失能，增加跌倒、骨折、虛弱及死亡等風險，其危害廣泛。本文就肌少癥危險因素及發病機制的相關研究綜述如下。

1 肌少癥的危險因素

1.1 年齡增加 肌少癥的患病率與年齡具有明顯的相關性。 Yu 等［2］通過對年齡≥65 歲的4000 例社區居住老年人的研究發現，肌少癥患病率隨年齡增加而增加。 增齡是肌肉質量減低的主要危險因素之一。 研究發現，骨骼肌質量從25 歲左右開始下降，包括骨骼肌纖維數量和體積的降低，并且下降速度逐漸加快［3］。 這是人體多種衰老機制共同作用導致的，如與衰老相關的激素減少加速了肌肉質量的減低。 同時，由于老年人是各種慢性消耗性疾病的主要人群，而多數患慢性疾病老年人的基礎狀態、營養狀況、運動功能等均較差，這也不利于肌肉質量的維持。 肌少癥的嚴重程度也與年齡增加呈正相關，年齡越大，病人的肌肉質量、肌力及日常生活能力越差。 因此，加強在高齡人群中肌少癥的篩查是有必要的。

隨著年齡的增長，女性和男性的肌少癥患病率均顯著增加，但發病機制可能存在性別差異。 Tay 等［4］發現，營養不良導致女性肌少癥的發病率增加更明顯，而血清高肌肉生長抑制素（myostatin）則與男性肌少癥的發病率具有更高的獨立相關性。 雖然肌少癥的發病在兩性中存在差異，但此差異的機制仍未明確。

1.2 營養不良與低BMI 肌少癥的發病與營養不良和蛋白攝入不足顯著相關。 Pierik 等［5］對378 例70歲以上病人調查發現，病人處于營養不良高危與較低肌肉質量顯著相關，但與肌力無關。 Dodds 等［6］認為，低BMI 是目前和未來發生肌少癥的危險因素，并提出低BMI 可能是低瘦體質量的合理替代指標。 但隨著年齡增加，部分老年人體脂比例增加而肌肉質量減低，表現為肌少癥性肥胖，即肌少癥與肥胖癥共存于同一個體。 因此，肌少癥的篩查仍需要參考瘦肌肉體質量。作為營養攝入的影響因素，口腔狀況不佳（包括天然牙齒數量、咀嚼能力、口腔運動技能、舌頭壓力以及進食和吞咽方面的綜合評估）預示未來發生虛弱的危險性增加；而肌少癥作為向虛弱發展的中間狀態，其患病概率亦增加［7］。

肌少癥的發病與骨骼肌蛋白代謝平衡被破壞有關。 研究表明，增加優質蛋白的攝入可改善肌少癥病人的預后，適當增加亮氨酸、谷氨酰胺的攝入可有效治療肌少癥，增加肌肉質量比例和肌力［8］。 亮氨酸具有強烈的促胰島素特性，能促進肌肉蛋白合成并減少蛋白分解。 補充β-羥基-β-甲基丁酸對年齡相關的肌少癥以及其他合并癥引起的肌肉質量和（或）力量下降均有一定改善作用。 補充維生素D（VitD）亦可通過調節骨代謝進而改善骨骼肌狀態［9］。

1.3 生活方式

1.3.1 缺乏運動：缺乏運動是肌少癥最主要的危險因素之一。 Reid 等［10］發現，在社區居住的老年人中，久坐的時間與較低的瘦體質量明顯相關，而久坐期間更頻繁的休息則與前期肌少癥的較低患病率相關。 與身體活動頻繁者相比，久坐不動的病人肌纖維質量和肌力的下降更為明顯。 一項對日本人群的橫斷面研究顯示，中年時的運動習慣與老年期的握力、步行速度和單腿站立時間呈顯著正相關［11］。 此研究表明，中年的運動習慣是老年肌少癥的保護性因素，可以有效維持老年人的肌肉力量和軀體功能。 因此，定期鍛煉是改善肌少癥和軀體功能狀態以及持續性預防老年人虛弱的有效策略。

1.3.2 長期酗酒與吸煙：長期酗酒與吸煙均被認為與肌少癥的發病有關。 韓國的一項研究發現，在65 歲以上的老人中，長期飲酒與吸煙是肌少癥的相關危險因素［12］。 在韓國老年女性中，每周1 次以上暴飲者的肌少癥患病率比社交飲酒者高3.9 倍。 一方面，乙醇及其代謝產物可直接導致毒性作用，增加自噬，導致肌細胞變小。 另一方面，長期飲酒的病人易出現總能量攝入不足，并且乙醇代謝會影響脂質和維生素的吸收，導致營養不良。 長期吸煙史與老年人肌少癥的增加亦存在關聯，其機制可能與吸煙導致慢性呼吸道疾病及肺功能減退有關。

1.3.3 低睡眠質量：針對915 例中年人（45 ～65 歲）的橫斷面研究發現，長期晚睡和低睡眠質量是骨量減少和肌少癥的危險因素。 睡眠持續時間和睡眠質量的降低、晝夜節律改變以及睡眠障礙頻率的增加可促進肌肉蛋白水解，改變身體組成比例并增加胰島素抵抗，所有這些因素都與肌少癥的發生具有相關性［13］。 睡眠時間和質量的降低不僅促進蛋白分解及肌肉質量的下降，同時還一定程度地保留脂肪組織，此過程與激素分泌的晝夜節律被破壞有關。 睡眠持續時間和肌少癥之間的關聯在老年人中呈現U 形相關性，與睡眠時間6～8 h 的老年人相比，睡眠時間＜6 h 以及≥8 h的老年人患肌少癥的可能性均增加［14］。

1.4 長期慢性疾病史 多種慢性疾病如DM、慢性腎臟病、心肺功能不全及腫瘤等均可導致肌少癥的患病增加。

1.4.1 DM 及血脂代謝異常：目前認為DM 和肌少癥具有共病關系，DM 病程越長，肌少癥的患病增加，高血糖是年齡相關的肌肉質量和功能減退的危險因素［15］。 高水平的hs-CRP 和TC 亦是肌少癥的重要危險因素，其機制可能與炎癥因子刺激和氧化應激相關［16］。

1.4.2 慢性腎臟病：在非透析依賴性慢性腎病病人中，肌少癥的患病率很高，利尿劑的使用，尤其是袢利尿劑，被認為是肌少癥的危險因素［17］。 在持續性血液透析病人中，肌少癥患病率同樣較高，而透析持續時間、合并糖尿病、血磷水平和營養不良均使肌少癥的患病率不同程度地增加［18］。

1.4.3 心、肺功能不全及腫瘤：心、肺功能不全亦增加肌少癥患病率。 在心力衰竭病人中，其連續性消耗導致骨骼肌蛋白的丟失先于脂肪組織出現，增加肌少癥的發病，并且可能從肌少癥發展到惡病質［19］。 在早期非小細胞肺癌術后病人中，阻塞性通氣障礙（FEV1%＜70%）是骨骼肌損失的獨立危險因素之一［20］。 此外，惡性腫瘤也可長期慢性消耗機體能量，而并發感染、蛋白代謝障礙、營養不良、惡病質等均可在一定程度上導致肌少癥的發生及發展。

亦有研究顯示，多重用藥與肌少癥的患病增加有關，這也可間接表明多種慢病共存是肌少癥的不利因素［21］。

2 肌少癥的發病機制

骨骼肌由多種類型的細胞組成，包括肌細胞、成纖維細胞、周細胞、脂肪細胞、運動神經元和結締組織等。目前關于肌少癥發病機制的研究主要涉及運動神經元退化、骨骼肌蛋白合成分解失衡、氧化應激與線粒體功能紊亂、炎癥因子與胰島素抵抗、激素水平的改變、細胞因子動態調節失衡、基因與遺傳等方面，而這些因素、途徑又相互影響，導致肌量和（或）肌力不同程度地下降，最終發展為肌少癥。

肌少癥的發病機制復雜，目前暫無明確的占主導地位的致病機制，相關研究主要包括以下幾個方面。

2.1 運動神經元退化 骨骼肌減少的主要機制之一可能是運動神經元喪失。 運動單元由單個運動神經元和與其連接的所有肌纖維組成，如果失去了運動神經元，則去神經支配的肌纖維連接到存活的運動神經元，并接受神經再支配。 衰老過程中，運動神經軸突的可塑性降低，這可能導致神經再支配過程失敗［22］，出現肌纖維去神經樣改變，主要表現為肌纖維萎縮和數量減少、脂肪浸潤以及肌纖維再生狀況欠佳，而這可能進一步導致肌少癥的發生。

2.2 骨骼肌蛋白合成與分解代謝失衡 骨骼肌中肌纖維主要由蛋白質組成，蛋白質合成與分解處于動態平衡狀態，當機體代謝以蛋白質分解代謝為主時，可出現負氮平衡。 蛋白質與氨基酸攝入的增加或減少可改變衰老過程中骨骼肌蛋白的磷酸化，影響相關基因的表達與蛋白的修飾［23］。 在細胞內水平，表現為肌肉蛋白翻譯后修飾的質量變化以及線粒體和肌漿網蛋白表達之間協調控制的喪失。 肌細胞內質網是蛋白質合成與降解的重要場所，其中內質網應激狀態和代謝調節異常可能導致機體負氮平衡，甚至進一步發展為肌少癥。 例如，在慢性腎病尿毒癥中，毒素累積對內質網應激和未折疊蛋白反應的影響是肌少癥發病的重要環節之一［24］。

2.3 激素水平變化

2.3.1 生長激素GH：GH 分泌的喪失是老年人肌少癥的重要原因。 GH 與肌少癥相關的作用機制主要有：線粒體生物發生途徑的改變，氧化應激的增加和蛋白質合成與分解平衡的改變。 GH 可促進胰島素樣生長因子1（IGF-1）水平增加，促進蛋白質合成與脂肪分解，降低與年齡相關的氧化損傷和抗氧化酶的誘導［25］。

2.3.2 雄激素：隨著衰老，雄激素水平下降導致骨骼肌蛋白合成減少，可能是肌少癥發病機制之一。 睪酮可促進細胞內氨基酸的再利用，進而通過促進蛋白合成增加肌肉質量。 雄激素可刺激肌衛星細胞的有絲分裂活性，還通過增加IGF-1 表達影響肌肉肥大，此過程依賴于Erk 和哺乳動物雷帕霉素信號通路的靶點［26］。

2.3.3 雌激素：肌肉質量與女性血漿雌酮和雌二醇水平相關，但雌激素水平降低對肌肉質量產生負面影響的機制尚不清楚。 目前認為雌激素濃度降低可能與促炎細胞因子如TNF-α或IL-6 的增加有關，進而影響肌肉質量［27］。 此外，骨骼肌胞膜、胞質和核膜均有雌激素β受體，雌激素可能對肌肉質量有直接影響，需要進一步研究。

2.3.4 VitD 和甲狀旁腺激素（PTH）：血清低VitD 和高PTH 是肌少癥的決定因素之一。 一項前瞻性研究發現，較低VitD 和較高PTH 水平均會導致肌肉質量和肌力下降，增加老年人肌少癥的發病風險，高PTH是肌少癥的獨立危險因素，VitD 和PTH 之間的平衡被認為是肌肉力量的關鍵調節因子［28］。 這些影響可能與肌細胞鈣處理和基因組表達相關。

此外，甲狀腺激素（TH）水平的改變對肌少癥亦有影響［29］，該激素參與骨骼肌的收縮功能、代謝與肌肉再生等過程。

2.4 炎癥因子與胰島素抵抗 隨著年齡的增長，機體會發生慢性低水平全身炎癥反應，炎癥往往是細胞和機體衰老的伴隨反應。 并且機體脂肪組織的增加和活化導致促炎性巨噬細胞和其他免疫細胞的積累以及各種脂肪因子的失調，表現為抗炎細胞因子減少，而促炎分子如瘦素（leptin）、TNF-α、IL-1 和IL-6 水平則增加。在老年人中，血清炎癥因子水平升高與衰老誘導的骨骼肌質量和肌力強度降低密切相關［30］。 高水平的IL-6 可抑制IGF-1 對肌肉組織合成代謝的促進。 炎癥因子可通過上調肌肉生長抑制素、肌肉萎縮蛋白和Fbox-1（Atrogin-1）等的表達，抑制肌肉蛋白質的合成并加速其分解，促進骨骼肌消耗［31］。

胰島素抵抗是肌少癥發病的機制之一。 胰島素不僅具有降低血糖的功能，還可加速肌纖維蛋白合成。骨骼肌是體內最大的胰島素敏感組織，胰島素抵抗不利于肌細胞糖原代謝與蛋白質合成。 同時低肌肉質量可導致葡萄糖處理能力進一步降低，形成惡性循環。此外，胰島素抵抗可能導致細胞內鈣攝取減少，進而影響肌肉收縮功能。

2.5 細胞因子的動態調節失衡 肌肉衍生的細胞因子，包括肌肉生長抑制素、IL-6、鳶尾素（irisin）以及其他因子，這些細胞因子介導肌肉與包括骨骼、脂肪和肝臟等在內的其他組織之間的相關生物效應。 正常肌肉質量和功能的維持依賴于肌肉生長各正負向調節因子之間的動態平衡［32］，當這種平衡向肌肉生長抑制方向轉變時，往往伴隨著與年齡依賴性神經肌肉接頭（NMJ）功能障礙相關的C-末端集聚蛋白片段（CAF）以及骨骼肌特異性肌鈣蛋白T（sTnT）的表達增加，這是機械收縮的關鍵組成部分。 CAF 的增加導致肌肉功能障礙，sTnT 的增加導致收縮不足，這些因素是肌少癥的關鍵誘因。

2.6 氧化應激與線粒體功能紊亂 機體內存在持續產生的少量活性氧簇（ROS），同時此過程又受到抗氧化系統的抑制，當此平衡被破壞，ROS 過量產生的損傷是不可逆的，導致氧化還原穩態和細胞信號傳導途徑受損。 肌少癥最常見的特征是肌纖維直徑和肌球蛋白重鏈水平降低，泛素-蛋白酶體系統（UPS）和ROS增加［33］。 線粒體則是肌組織中ROS 的主要來源，肌少癥中組織ROS 生成增多可能與衰老過程中電子傳遞鏈的功能障礙相關。 隨著年齡增加，線粒體功能減低，導致肌肉的生物能量衰竭，靜息與最大耗氧量下降，肌肉疲勞性增加；同時線粒體功能紊亂導致供能減少，機體負氮平衡和肌組織蛋白分解增加。 氧化應激與線粒體功能障礙也可導致DNA 片段化程度增加，進一步影響肌細胞凋亡和再生過程的平衡，肌衛星細胞的分化與增殖減少，進而導致肌少癥。

2.7 基因與遺傳因素 遺傳因素對肌少癥發生及預后的影響亦同樣重要。 肌肉質量和肌力是肌少癥的兩種最常識別和用于遺傳研究的風險表型，肌肉大小和肌肉力量均具有遺傳特性。

目前肌少癥表型關聯研究主要涉及的候選基因包括VDR、AR、CNTF、MSTN（GDF8）、IGF、ACE、ACTN3等［34］。 MSTN 基因是由連鎖研究、關聯研究和表達研究一致性支持的骨骼肌表型變異的強有力因素。IGF-1和IL-6 基因是潛在的重要基因，由連鎖和關聯研究的證據支持。 Mettl21c 可能通過調節NF-κB 信號通路發揮其骨骼—肌肉多效應功能，對于骨骼和肌肉的穩態至關重要。 在表觀遺傳學方面，一些miRNA 在調節促炎細胞因子的基因表達上起著重要作用，已經成為骨骼肌的質量和功能維持的重要調節劑［35］。

遺傳變異解釋了骨骼肌表型中很大一部分的個體間變異，但目前尚無明確證據支持某基因型會加速肌肉質量或肌力的衰減。 并且，遺傳規律的研究是復雜的，肌肉性狀的遺傳分析目前仍處于起步階段，將來研究需進一步明確肌少癥或相關的骨骼肌表型的基因座與標記之間的遺傳連鎖。

3 小結

總體來看，肌少癥發病的相關影響因素較多，并且部分因素具有與肌少癥相互影響的共病關系；肌少癥發病的分子機制復雜，與多個因素的綜合影響相關，包括慢性炎癥反應、氧化應激、代謝失衡、細胞凋亡等。目前關于肌少癥的詳細研究數據尚缺乏，尤其是亞洲人群的參數仍需不斷完善，關于其危害和治療方案也需要更多的探索。 明確肌少癥相關危險因素，可以完善肌少癥的診斷程序，對肌少癥的篩查和早期預防是極其重要的。 同時其發病機制的進一步明確，對老年人群和部分慢病病人的健康及肌少癥的防治工作也將有相當大的裨益。