老年人群常見的水皰大皰性皮膚病

朱海琴

和其他器官一樣，老年人群的皮膚隨著年齡的增長逐漸發生衰老。 皮膚老化是內在生理和結構固有老化的自然結果，也是長期積累的外界因素，如紫外線暴露、損傷等影響的結果。 隨著皮膚老化，角質形成細胞增殖和遷移延遲，皮膚更新和修復變慢；皮脂腺分泌下降，皮膚屏障功能損傷；皮膚中免疫細胞功能下降（比如T 細胞增殖減少，細胞因子產生減少等），皮膚正常免疫耐受和抵御外界不良刺激的能力下降，老化的皮膚更易患皮膚病。 同時老年人群常患有多種其他系統疾病，如DM、腎臟病、腫瘤等；需要長期服用多種藥物。 系統疾病和藥物本身也會引發皮膚疾病。 據統計皮膚病在老年人群中的發生很常見［1］，而水皰大皰性皮膚病在老年人群中的發生也并不少見。 隨著皮膚的老化，皮膚真皮乳頭變平，更容易形成水皰［2］。 老年人群常見的水皰大皰性皮膚病有：自身免疫性大皰性皮膚病，如大皰性類天皰瘡（bullous pemphigus，BP）、天皰瘡等；系統疾病相關的大皰性皮膚病，如糖尿病性大皰病、遲發性卟啉癥（porphyria cutaneatarda PCT）、昏迷性大皰、水腫性大皰等；藥物相關的大皰性皮膚病，如固定性藥疹、假性卟啉病等；還有物理因素如蟲咬、摩擦及感染引起的水皰大皰性皮膚病等。 本文將對老年人群常見的水皰大皰性皮膚病作一綜述。

1 自身免疫性大皰性皮膚病

BP 是老年人最常見的自身免疫性水皰大皰性皮膚病，高發于70 歲左右的老年人群。 BP 是發病率隨年齡增長而增加的疾病之一；據報道，50 歲以下人群中，BP 的年發病率小于0.5 人／百萬人，而到80 歲，BP 的年發病率增加至150 ～300 人／百萬人［3］。 除了年齡是危險因素外，約有50%的BP 病人同時伴有神經系統疾病，包括AD、PD、嚴重的認知障礙等；另外DM、Karnofsky 功能狀態評分低、生活環境和經濟條件差或患有其他嚴重疾病也可能是BP 的危險因素［4］。BP 臨床表現極具多形性，可以模仿許多皮膚病；可局限分布，或無水皰大皰性皮損，如只表現為瘙癢性濕疹、蕁麻疹樣或癢疹樣改變等，持續數周或數月。 當臨床不典型時，診斷往往被延遲數年。 所以對于常規治療無效的皮損，需及時進一步行組織病理、免疫熒光或血清特異性抗體（抗BP180 和BP230 抗體）檢查以明確診斷。

老年人群中需與BP 相鑒別的自身免疫性表皮下水皰病還有線狀IgA 性大皰病（linear IgA bullousdermatosis，LABD），獲得性大皰性表面松解癥（epidermolysisbullosaacuisita，EBA），瘢痕型類天皰瘡（mucousmembranepemphigoid，MMP）等，需根據臨床皮損特點、有無黏膜損害、皮膚或黏膜是否形成瘢痕，及結合輔助檢查如鹽裂、ELISA 和免疫病理學等明確診斷。

與BP 相鑒別的自身免疫性表皮內大皰病，常見有尋常型天皰瘡（pemphigusvulgaris，PV）、落葉型天皰瘡（pemphigusfoliaceus，PF）和副腫瘤性天皰瘡（paraneoplastic pemphigus，PNP）。 PV 和PF 病人平均發病年齡50 ～60 歲，PNP 常見于45 ～70 歲者。 表皮內皰松弛、薄壁、易破；PF 的水皰不明顯，表現為鱗屑性、結痂性的皮膚糜爛；PV 多伴疼痛的黏膜糜爛。 PNP 相對罕見，以廣泛、持久而頑固的疼痛性黏膜糜爛，皮膚的多形性損害為主要特征，死亡率高。 PNP 最常見的伴發腫瘤是淋巴系統增生性腫瘤，如Castleman 病（特別是中國人群），非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病、胸腺瘤等［5］。 臨床近1／3 的PNP 病人臨床出現癥狀時，尚未發現潛在腫瘤［6］，這時行胸腹盆CT 或PETCT、流式細胞學檢查，血清蛋白電泳或免疫固定電泳等檢查，或皮膚科、血液科、外科等多學科聯合會診是必要的。 除PNP 以外，Schulze 等［7］總結發現PV 與血液系統、口咽部和胃腸道腫瘤的發生存在相關性；PF和血液系統腫瘤、非黑色素瘤性的皮膚腫瘤相關；MMP 和血液系統、眼部腫瘤及非黑色素瘤性的皮膚腫瘤相關；EBA 和血液系統腫瘤有關；BP 可能與血液系統惡性腫瘤相關，但也有學者認為腫瘤并非BP 的危險因素［8］。

2 藥物誘導的大皰性皮膚病

隨著老年人使用治療疾病的藥物數量不斷增加，藥物不良反應的發生也相當常見。 很多藥物可引起皮膚的水皰大皰性改變，如固定性藥疹、多形性紅斑、Stevens-Johnson 綜合征（STS）／中毒性表皮松解壞死癥（toxic epidermal necrolysis，TEN），和一些自身免疫性大皰病［9］如天皰瘡、BP、LABD、假性卟啉癥等。 見表1。

表1 藥物誘導的水皰性皮膚病及其相關藥物

藥物或其代謝產物可誘導特異性細胞或體液免疫，如特異性細胞毒性T 細胞直接作用或分泌免疫細胞分子引起角質形成細胞凋亡引起水皰；抗體與靶表位交叉反應、改變表位的構象或將先前分離的抗原暴露于免疫系統而引起自身免疫性大皰。 藥物相關的自身免疫性大皰病的臨床、病理表現和特發性自身免疫性大皰病有時可能只有細微的差別，但一般情況下臨床癥狀相對輕；病人體內可鑒定出相關的特異性自身抗體，盡管直接免疫熒光（DIF）多陽性，但間接免疫熒光（IIF）通常為陰性；在停用可疑藥物后，大多數病人對治療反應迅速，不會復發［9-10］。

生物制劑的廣泛應用使得自身免疫病、腫瘤等疾病的治療進入了新篇章，但隨即也出現了不少生物制劑引起水皰大皰性皮膚病的報道［11］。 如本來用于治療自身免疫性大皰病的TNF-α抑制劑被發現可誘發或加重BP，引發PF、LABD 等［12-14］。 維格列汀（vildagliptin），一種治療糖尿病的新型二肽基肽酶（dipeptidylpeptidase，DPP）-Ⅳ抑制劑，被認為是誘發BP 的危險因素［15-17］。 用于治療腫瘤（包括轉移性黑色素瘤和非小細胞肺癌）的免疫哨點單抗，抗PD-1 及PD-L1 抑制劑，如尼伏單抗（nivolumab）／度伐單抗（durvalumab）等可引發BP、MMP、LABD 等［18-20］。 生物制劑的應用使得個體微妙的免疫平衡受到干擾，這也為其臨床的應用提出了新的挑戰。

假性卟啉癥是一種較罕見的藥物反應，臨床、病理表現和免疫病理同PCT 相似，但無卟啉代謝異常（血清、尿、糞便生化無異常），常見于慢性腎功能不全和正在做血液透析的病人，被認為可能是一種光毒性或光變態反應。

3 系統疾病相關的大皰性皮膚病

糖尿病性大皰病不常見，表現為自發的、復發性、無菌性的水皰大皰。 常于肢體遠端正常皮膚上突然出現不對稱緊張性大皰，一般無自覺癥狀。 多見于長期血糖不能控制、伴有外周神經病變、視網膜病變的老年男性。 發病突然且迅速，常缺乏明確的誘因，可能和創傷或糖尿病微血管病、神經病變、腎病、鈣鎂代謝異常、紫外線暴露等因素有關。 病理為非特異性的表皮內和（或）表皮下大皰，炎癥少，DIF 多陰性；偶有報道在淺表血管叢毛細血管增厚的基底膜有IgG 或IgM＼C3 沉積［21］。 一般2 ～6 周后開始自行愈合，如有感染或壞死可形成疤痕。

PCT 是卟啉癥中最常見的類型，與尿卟啉原脫羧酶（URO-D）基因突變導致尿卟啉原不能脫羧成為糞卟啉原，光感性卟啉類物質在皮膚中聚集有關。 表現為曝光部位（手背、面部、頭皮、前臂等）皮膚極度光敏感、易擦傷、水皰、疤痕；常伴多毛、硬皮病樣等改變。酒精、鐵負荷超載（如反復輸血）、慢性腎衰竭血液透析、雌激素、日曬、糖尿病、丙肝、人類免疫缺陷病毒感染，或暴露于易肝損的藥物等因素可誘發［22-23］。 病理表現為表皮下水皰，受累皮膚血管周圍有玻璃樣透明物質，PAS 染色陽性。 DIF 可見Ig（特別是IgG 和少量IgM）、纖維蛋白原和C3 在真皮乳頭層血管周圍環形沉積。 尿中尿卟啉和7-羧基卟啉水平的升高使得尿在Wood 燈下可見粉紅色熒光。 診斷需結合特征性的癥狀、詳細的病史和一些特殊的檢查（血液、尿液、大便檢查和皮膚活檢）來綜合判斷。

昏迷性大皰，一般于慢性腎衰竭、糖尿病酮癥酸中毒、甲狀旁腺功能亢進引起的高鈣血癥和各種神經系統疾病引起的昏迷病人意識喪失后48 ～72 h內出現，皮疹多局限于骨性隆起的受壓部位，表現為充血性紅色斑片，漸進展呈水皰，黏膜無受累。 病理主要為表皮下大皰，伴有特征性的外泌腺壞死；DIF 通常陰性。 有學者認為可能和藥物過量中毒有關，如巴比妥類、阿片類、三環類抗抑郁藥、抗精神病藥、鎮靜催眠藥等。 臨床上以支持對癥、治療原發病、限制潛在危險藥物的使用、改變體位和控制感染等為主。 一般在2 ～4 周愈合，不留疤痕。

水腫性大皰也稱瘀滯性大皰，多發生于長期住院的老年慢性水腫病人，如低蛋白血癥、靜脈栓塞、心力衰竭、腎衰竭、肝硬化等病人。 表現為四肢慢性水腫急性加重期，出現非炎癥性的緊張性水皰大皰，無癥狀。水腫消退后水皰消失。

老年人群生理結構的差異、伴發的疾病和藥物的負荷，使得老年人群水皰大皰性皮膚病的病因更為復雜，除有自身免疫性、藥物誘發、繼發于其他系統性疾病外，還有感染性因素引起的帶狀皰疹、單純皰疹等，物理性因素引起的如摩擦性大皰、蟲咬性大皰等。 強調詳細病史詢問、全面皮膚檢查的重要性；需結合原發病、用藥史及其他誘因，皮損分布、特點及實驗室檢查（比如血糖、肝腎功能）等全面分析；必要時行皮膚活檢組織病理、免疫熒光病理及特殊血清學檢測（特異性自身抗體）等綜合判斷。