頸內動脈重度狹窄或閉塞患者經顱超聲造影腦灌注研究

李晨，何文，杜麗娟，寧彬，張紅霞，程令剛

1. 北京醫院（國家老年醫學中心） 超聲科，北京 100730；2. 首都醫科大學附屬北京天壇醫院 超聲科，北京 100070

引言

頸內動脈狹窄或閉塞是缺血性腦卒中最重要的病因及危險因素之一，每年發生率高達20%～30%，而部分頸內動脈狹窄或閉塞患者臨床癥狀并不顯著。經顱超聲灌注成像（Transcranial Ultrasound Perfusion Imaging，UPI）是一種經顱超聲造影檢查方法，能夠檢測顱內微循環血流量，定性或半定量評估腦灌注狀態。目前，國內外學者對于頸內動脈重度狹窄或閉塞患者的腦組織血流灌注情況，特別是對于低機械指數的UPI 研究尚少[1-2]，而經顱評估腦組織灌注情況甚少[3-6]，本研究想要進一步探討UPI 發現早期顱內低灌注的可行性。

1 對象與方法

1.1 研究對象

隨機選擇2013 年7 月至2014 年3 月經DSA 證實的無癥狀性或癥狀性較輕的一側頸內動脈重度狹窄或閉塞患者55 例，其中男50 例，女5 例，年齡32～79 歲，平均（59.6±10.7）歲。入選標準[7]：① 經DSA 證實頸內動脈（Internal Carotid Artery，ICA）起始處重度狹窄，狹窄率≥70%，對側無狹窄或狹窄率＜50%；② 所有患者的改良的Rankin 評分（Modified Rankin Scale，mRS）評分≤2；③ 所有接受超聲造影的患者均在造影前簽署知情同意書。排除標準：① 經DSA 證實顱內動脈狹窄者；② 患有急性腦梗死或既往有陳舊性梗死灶者；③ 伴有顱內動脈瘤、動靜脈畸形以及顱內占位性病變；④ 后循環缺血或頸性眩暈者。

1.2 方法

超聲檢查均由1 名超聲醫師及1 名護士操作完成，圖像分析由另1 名超聲醫師獨立完成，2 名醫師均不知情DSA 檢查結果。由1 名神經放射醫生對基底節層面的CT灌注成像（Computed Tomography Perfusion，CTP）圖像進行分析。改醫師不知情DSA 及UPI 結果。所有患者行超聲造影檢查應與CTP 檢查相差＜24 h。

1.2.1 經顱超聲造影檢查

采用PHILIP IU22 彩色超聲診斷儀，經顱探頭S5-1，頻率1.5～3.0 MHz?；颊叱恃雠P位，頭轉向一側，將探頭緊貼于顳窗軸向掃查，顯示第三腦室平面。該標準切面可清晰顯示同側基底節（包括豆狀核和尾狀核頭部）以及丘腦等深部腦組織區。選定最佳標準切面后進入超聲造影模式，選用隨機附置的TCD-Contrast 灌注成像技術，MI 設定為0.17，幀頻為15 Hz，經肘靜脈團注造影劑2.5 mL/次，立即注入10 mL 生理鹽水，注射造影劑的同時啟動超聲儀內置計時器，觀察45 s，觸發高MI 連續重復10 次爆破（MI設為1.32）瞬間完全破壞受檢區內腦組織內造影劑微泡，儀器自動轉換為低MI 實時超聲造影狀態，繼續觀察15 s，顯示受檢區腦組織內造影劑微泡的再充盈過程[8]。所有受試者先觀察一側顱內組織血流灌注情況，15 min 后待造影劑在腦微循環中代謝后，應用相同方法觀察對側顱內灌注情況。超聲造影完成后，將高MI 連續爆破的圖像作為本底圖像，選取雙側的標準切面下相同部位所顯示的基底節作為感興趣區（Region of Interest，ROI），手動包繞并將爆破前45 s 和爆破后15 s 分別繪制時間-強度曲線，重復勾畫兩次基底節區，獲取雙側ROI 的超聲灌注參數[達峰時間（Time to Peak Enhancement，TPE）、造影劑局部充填速度（β）、局部蓄積最大微泡量（A）以及局部組織血流量（A×β）]的平均值[9-10]，并對雙側的ROI 參數值進行定量分析。采用內置QLAB-ROI 時間-強度曲線分析軟件自動描記，將每幀靜態圖時間、灰度值輸入EXCEL，繪制兩側時間-強度曲線。

1.2.2 CTP檢查

采用西門子SOMATOM Sensation 16 多層螺旋CT 機或GE Discovery CT750HD64 排螺旋CT 機。選取與UPI 中的ROI 范圍一致的ROI。采用鏡像對稱方法測量患側和對側的腦血容量（Cerebral Blood Volume，CBV）、腦血流量（Cerebral Blood Flow，CBF）、平均通過時間（Mean Transit Time，MTT）的平均值。重復勾畫2 次ROI，取灌注參數的平均值，并對選取ROI 的參數值進行分析。

1.2.3 UPI與CTP參數之間的關系

UPI 補給動力學再灌注的成像原理是將造影劑微氣泡作為示蹤劑，通過分析微循環血管容積（A）以及微循環血流速度（β）來評價組織局部微循環血流量（A×β），因此UPI 參數中A、β 以及A×β 均與CTP 參數中CBF 相對應，CTP 參數MTT 主要反映對比劑通過ROI 毛細血管的時間，UPI 參數TPE 代表造影劑達到觀察區域內的造影劑強度達到最大的時間間期，二者參數基本對應[11]。

1.3 統計學分析

采用SPSS 19.0 統計分析軟件。正態分布計量資料以均數±標準差（）來表示，采用配對樣本t 檢驗比較UPI 獲得患側與健側參數。對UPI 各灌注參數繪制ROC 曲線，分析確定最佳臨界點，并計算準確度、靈敏度、特異度、陽性預測值以及陰性預測值。檢驗顯著性取α=0.05，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 UPI結果

患側基底節區達峰時間較健側平均延長2.09 s，差異具有統計學意義（P＜0.05）；患側基底節ROI 微循環血流速度β 慢于健側，患側的局部組織血流量A×β 小于健側，兩者差異均具有統計學意義，P＜0.05?；紓扰c健側的微循環血管容積A 差異無統計學意義，P＞0.05（表1 和圖1）。

表1 UPI檢查中患側與健側基底節區參數比較

2.2 UPI對顱內血流灌注檢查的ROC曲線分析

以CTP 作為參考標準[11-12]，將UPI 各參數采用ROC曲線分析UPI 這種檢查方法對顱內血管灌注檢查的應用價值，分析確定最佳臨界點，并計算最佳臨界點下各參數的準確度、靈敏度、特異度、陽性預測值以及陰性預測值（圖2）。

圖1 UPI中患側與健側時間-強度曲線

圖2 UPI檢查各參數的ROC曲線圖

參數β 所得的ROC 曲線中曲線下面積（Area Under the Curve，AUC）為0.681，所得的最佳臨界點為1.07 時，準確度為66.4%，靈敏度為70.9%，特異度為61.8%，陽性預測值68.0%，陰性預測值65.0%（表2）。

表2 UPI檢查各參數的ROC曲線分析

參數TPE 所得的ROC 曲線中AUC 為0.646，最佳臨界點為22.10 時，準確度為65.6%，靈敏度為63.6%，特異度為67.3%，陽性預測值66.0%，陰性預測值64.9%。參數A×β 所得的ROC 曲線中AUC 為0.626，最佳臨界點為1.07，靈敏度為85.5%，特異度為41.8%，陽性預測值為74.2%。參數A 的ROC 曲線所得的AUC 為0.561（P＞0.05），最佳臨界點為3.37，特異度為78.2%，靈敏度為41.8%。

3 討論

本研究顯示，爆破后再灌注成像無法明確分辨腦組織低灌注區。分布于腦表面和腦實質的微動脈、微靜脈和毛細血管共同構成了微血管密度。腦表面的血管網不僅形式多變，而且具有豐富的吻合支，這些吻合支往往直接來源于腦表面的中動脈和小動脈，如軟腦膜吻合支是大腦中動脈、大腦前動脈及大腦后動脈皮層末梢在軟腦膜內形成的血管網。與心肌相似，腦組織微循環中毛細血管占了很大比例（約為1000/mm3）[13]。由于微動脈具有平滑肌，能夠及時進行肌源性反應調節，隨著微動脈阻力的不斷變化，使得毛細血管的壓力保持恒定[14-15]。毛細血管無舒縮功能，因此無論毛細血管數量多少，只能通過征募或去征募的方式，來調節毛細血管的密度增大或減少。造影劑微泡經爆破后再灌注的過程中，直徑較大的側裂血管較毛細血管的再充盈過程更為迅速，因此微血管密度的變化與局部毛細血管的數量或血管直徑均有直接關系。而爆破增強再灌注成像實際上代表了血容量的增強的變化而非流速的變化，流速與灌注關系更為密切，當血管發生狹窄時，進入組織中的血流量減慢，當組織中的血管床被完全充填時，就很難鑒別雙側的差別。

Bolognese 等[8]研究表明，在鑒別顱內低灌注和正常腦組織之間，參數β 與彈丸動力學中的參數達峰時間同樣敏感。Rim 等[16]通過行犬顱骨鉆孔術后研究發現，參數微循環血管容積A 和微循環血流速度β 均與CBF 密切相關[17]。本研究中參數β 和局部組織血流量A×β 均得到了較為一致的結果，但雙側的參數A 未見明顯差異。經CTP 證實，本研究中CBV 的變化不一，多數患者CBF 呈正常或輕度升高，部分CBF 減低，當CBV 變化時，腦組織內的毛細血管則通過招募或非招募的方式使得毛細血管密度進行相應的變化，即微血管密度A 會隨著CBV 的變化而發生細微的改變，因此，即使排除兩側顱骨的厚度不同所導致的雙側透聲窗不一致，雙側的微血管容積A 可能仍無差異。

本研究中，參數β、A、A×β 以及TPE 的ROC 曲線所得的AUC 分別為0.681、0.561、0.626、0.646，其中A 的ROC 曲線的AUC 較小，與AUC=0.5 比較，無統計學意義，即參數A 無診斷意義。而其他三個參數的曲線下面積與AUC=0.5 比較，均具有統計學意義，即β、A×β 以及TPE 這三個參數均具有診斷意義。其中參數β 的準確度最高為66.4%，陰性預測值也較高為65.0%，參數A×β 的靈敏度最高為85.5%，陽性預測值也較高為74.2%，參數TPE的特異度最高為67.3%，但實際上，這三個參數的AUC 均小于0.7，表示其診斷的準確性較低。與采用相同灌注方法對16 例急性缺血性卒中的研究相比，Kern 等[11]研究顯示，β 以及TPE 的ROC 曲線中的AUC 分別為0.86 和0.79，均大于0.7，該差異考慮可能與樣本量過小以及研究對象的不同有關，而后Bolognese 等[8]繼該研究擴大樣本量后，β 和TPE 的ROC 曲線中的AUC 分別為0.7 和0.66，與本研究中這兩個參數所得的AUC 均相近。有研究表明[18-19]，60%頸動脈狹窄所導致的缺血性卒中是由于血流動力學障礙引起的，而頸動脈狹窄只是引起腦血流動力學異常的一個誘因，是否會發生血流動力學損害，還取決于側支循環建立的情況，因此即使是完全閉塞，若有充分的側支循環，血流動力學也可保持正常。超聲造影劑是通過血池顯像的，即紅細胞所在的地方，造影劑微泡就能夠到達，并且可在血管內完整存留而不易外滲入血管間隙，這是超聲造影劑以及超聲造影的優勢，而CTP 的碘造影劑是通過高壓注射器注射的，需要一定的壓力和注射流率，并且存在著容易外滲入血管間隙的缺陷，引起造影劑的損耗，當頸內動脈伴有重度狹窄或閉塞時，遠段顱內血管所供應部分腦組織的血流較為緩慢，由于遠段壓力過低，導致造影劑可能無法完全進入細小的血管[20]，即當CTP 表現為顱內的低灌注區時，UPI 所表現的相應部位的顱內低灌注區可能并不明顯。因此，從這一點來看，對于發現顱內低灌注區，CTP可能會比UPI 更加敏感，但CTP 是否會高估顱內低灌注，還有待今后進一步證實。從這一點來看UPI 各參數對于診斷顱內低灌注的準確性就受到了一定程度的影響。

綜上所述，UPI 可定量評價頸內動脈重度狹窄或閉塞患者的腦組織血流灌注情況，達峰時間較對側延長，微循環血流速度β 慢于對側，局部組織血流量A×β 低于對側，考慮顱內粗在低灌注；當β＜1.07/s，或A×β＜1.07 dB/s，或TPE＞22.10 s 時，提示存在低灌注。