基于電阻抗掃描成像的乳腺癌新輔助化療療效評價的仿真研究

王瑞青，馬航，李昊庭，史學濤，劉本源，季振宇

1. 空軍軍醫大學 軍事生物醫學工程學院，陜西 西安 710032；2. 解放軍陸軍82集團軍醫院 醫學工程科，河北 保定 071000

引言

乳腺癌是我國女性發病率最高的惡性腫瘤，被稱為威脅女性健康的“頭號癌癥殺手”，并逐年呈有年輕化的趨勢[1]。由于術前新輔助化療（Neoadjuvant Chemotherapy，NAC）能夠降低腫瘤分期，提高保乳率，提供腫瘤對化療藥物的敏感信息[2-3]，已成為國際上普遍接受的針對局部晚期乳腺癌的標準治療方法[4]。如何及時、準確地評估NAC療效是近年來的研究熱點之一。術后病理學雖然能夠準確反應癌灶的真實情況，但是較為滯后，并不能及時指導并調整NAC 方案。目前，用于NAC 療效評價的影像學設備主要有鉬靶X 線、超聲、核磁共振成像等，但是這些設備對于NAC 療效評價都有一定的局限性[5-7]，導致臨床上尚無NAC 療效評價的統一標準。

乳腺電阻抗掃描（Electrical Impedance Scanning，EIS）成像技術是基于惡性腫瘤組織和正常乳腺組織以及良性腫瘤組織電導率的顯著性差異會使得均勻分布在乳腺組織內的外加電壓（流）場產生畸變的原理，通過體表電極陣列無創測量及后續成像算法得到乳腺組織的二維阻抗圖，從而進行乳腺癌檢測的一種生物電阻抗成像技術。由于NAC期間癌組織的特征變化主要體現在癌組織纖維化并產生破裂、導管內侵襲性腫瘤成分消失等形態學變化以及NAC 產生的代謝和血管效應等功能學改變，且功能性指標往往先于形態學指標（外形、輪廓等）改變[8-11]，因此，作為一種功能成像技術的EIS 成像技術對NAC 療效的早期評價具有潛在優勢。近年來該技術在早期乳腺癌方面的研究和臨床試驗表明，該技術對乳腺癌組織功能狀態變化及癌灶區供血狀態變化具有檢測敏感等優勢[12-14]，但是這些研究主要是針對癌組織“有”或“無”的判斷，且選用的判別參數相對簡單。而基于電阻抗掃描成像技術的乳腺癌NAC 療效評價的研究則要求在已探知確有癌組織的前提下，對癌組織的分期變化進行研究。而關于EIS 檢測癌組織變化的能力以及相應評價參數的研究，目前尚未見系統報道。

本研究利用課題組前期設計的精細化乳腺電阻抗仿真模型，通過改變模型中癌組織目標體的電導率值和尺寸，來模擬NAC 作用下乳腺癌組織可能發生的功能學特征和形態學特征的改變，并對不同條件下EIS 檢測癌組織變化的能力進行評估，最終得到衡量EIS 檢測癌組織變化的指標。仿真結果能夠為基于EIS 的NAC 療效評價提供理論指導。

1 精細化仿真模型的建立

1.1 乳腺EIS數學模型

圖1 為三維等效EIS 仿真模型。圖中Ω 為待測乳房，?Ω 為待測乳房的表面，Γ 為測量平面（檢測探頭與乳房皮膚的接觸面），γ 為激勵平面（胸大肌面）。

圖1 三維等效EIS仿真模型

在模型中激勵平面的電壓設置為V，檢測探頭中的檢測電極陣列和屏蔽環設定為地電勢，因而在激勵平面γ 和測量平面Γ 之間就會產生電場。根據電磁場理論，對于準靜態場，麥克斯韋方程組可被簡化為式(1)：

其中，?為散度，E 為電場強度，ρ 為體電荷密度，ε為介電常數。

結合邊界條件，待測乳房Ω 中任意一點r 處的電壓φ(r)滿足以下混合邊界方程組：

其中，σ=σ(r,ω)為檢測區域Ω 中點r 處組織的電導率，ε=ε(r,ω)為其介電常數，v 是邊界上的單位向量。若在Ω內存在一個異常目標體（如癌組織）D，則復電導率σ+iωε就需要改寫為式(3)：

本研究定義φin和φout分別為異常目標體D 表面內外電壓，τ1和τ2為異常目標體D 外部和內部組織的復電導率，g(r)為電流密度。則φ(r)滿足方程組(4)：

1.2 仿真模型設置與建立

依據以上數學模型，本研究選用多物理場建模與仿真軟件COMSOL Multiphysics 5.2 軟件進行乳腺EIS 直流（AD/DC）物理場仿真。

COMSOL 直流（AD/DC）物理場分析可以分為以下三個步驟：① 前處理：建模；② 求解：施加電場并計算；③ 后處理：計算平均電流密度。

在前處理中，我們基于三維軟件（Mimics、Geomagic和CAD）以乳腺核磁共振掃描序列為圖像基礎構建了乳腺三維幾何模型以及EIS 檢測電極陣列。其中，EIS 檢測電極陣列由14×14 個檢測電極單元構成（圖2a），檢測電極單元依次按自左而右、自上而下遞增的順序編號，左上角、右上角和右下角檢測電極單元對應的編號分別為1、14、196。檢測電極單元為正方形，邊長為3 mm，兩單元間隔為1 mm，屏蔽環寬度為7 mm。在求解過程中，設定皮膚、脂肪、肌肉、腺體和檢測電極在頻率為1 kHz 下的電參數[15]，如表1 所示。設定檢測電極陣列的電壓為0，底部肌肉層施加的激勵電壓為1.5 V，其余表面設定為電絕緣；對模型進行網格剖分并求解（圖2b）。在后處理中，利用MATLAB軟件對由COMSOL 仿真得到的檢測電極單元表面上的電流密度進行均值運算，得到了不同條件下的檢測電極陣列單元上各電極單元的平均電流密度值。

圖2 精細化乳腺EIS仿真模型

表1 頻率1 kHz下的仿真模型各部分組織的電導率和相對介電常數

2 方法

2.1 EIS系統檢測癌組織變化的能力評價指標——SAN

根據EIS 原理，EIS 檢測結果反映了檢測電極陣列上局部電流擾動的相對變化量。若待測乳房中存在高電導率的癌組織目標體，則會導致檢測陣列上對應區域的電流密度增加，對應到二維灰度圖像上則是形成一個“亮斑”區（圖3）。由于“亮斑”區代表檢測電極陣列上電流密度增大的區域，其半高寬面積與檢測電極陣列單元總面積比值（Semi-Height Area Normalized，SAN）的大小與癌組織目標體電導率及其在乳腺組織中的分布有關。SAN 值代表了EIS 系統對癌組織目標體的檢測值，用于表征EIS 系統檢測癌組織變化的能力。

圖3 EIS檢測圖像和成像數值半高寬面積示意圖

在求解SAN 時，為了減小電極電場邊緣效應對仿真結果的影響，我們首先對未放置癌組織目標體時的背景模型進行求解并得到了此時檢測電極陣列上各單元的平均電流密度分布值Jbackground(i,j)（單位：A/m2）；然后根據仿真設定條件，在背景模型中放入癌組織目標體并計算得到此時檢測電極陣列上各單元的平均電流密度值Jtarget(i,j)；最后將Jtarget(i,j)與Jbackground(i,j)做差得到ΔJ(I,j)，表示癌組織目標體引入后檢測電極陣列上各單元平均電流密度值的變化量。

本研究將SAN 的計算公式定義如式(5)：

其中，ΔJmax為檢測電極陣列單元上最大的平均電流密度值變化量，ΔJ(i,j)為檢測電極陣列上對應單元的平均電流密度值變化量，n 為檢測電極陣列單元個數。

2.2 數據分析方法

根據實驗設計，仿真求解并計算不同情況下的SAN（單位：AU）；隨后使用OriginPro 8 軟件對不同實驗條件下測定的SAN 值進行基于最小二乘估計的曲線擬合，得到SAN 隨實驗條件變化的函數關系；最后分析得到適用于NAC 療效評價的EIS 檢測癌組織變化的指標。

2.3 不同條件對EIS系統檢測值SAN的影響

研究表明，NAC 的有效作用會導致癌組織在形態學和功能學方面發生變化，而NAC 的無效作用則可能會導致疾病穩定或疾病進展[11-14]。因此，EIS 需要檢測的癌組織的變化主要是癌組織尺寸和電導率的變化。本研究設定癌組織為成像的目標體，主要進行以下仿真研究。

2.3.1 目標體尺寸變化對EIS檢測值SAN的影響

由于NAC 一般適合臨床II、III 期的乳腺癌患者[16]，而這些患者癌組織的尺寸在20 mm 以上，III 乳腺癌患者的癌組織尺寸還在50 mm 以上。此外，有研究指出，癌組織的電導率是正常乳腺組織的幾倍到十幾倍[17]。同時，隨著NAC 的有效作用，癌組織包塊的退縮模式有向心性退縮、樹枝性退縮和未見明顯退縮。因此，設定目標體初始尺寸為60 mm×60 mm×10 mm，電導率為0.5 S/m?？紤]到乳房皮膚層和脂肪層的存在，癌組織到皮膚表面的最小距離為5 mm，設定目標體深度（目標體靠近檢測電極的面與檢測電極下表面的距離）為8 mm。實驗時設定目標體的長和寬同時從60 mm 以等差數列變化至20 mm，公差為2 mm，目標體的高度保持不變。對每種實驗條件下的仿真模型進行求解，用2.2 的數據分析方法評估EIS 檢測癌組織尺寸變化的能力。

2.3.2 目標體電導率變化對EIS檢測值SAN的影響

仿真時設定目標體深度（目標體靠近檢測電極的面與檢測電極下表面的距離）為8 mm，尺寸為30 mm×30 mm×10 mm，初始電導率為1.6 S/m。實驗時設定目標體的電導率從1.6 S/m以等差數列變化至0.4 S/m，公差為0.1 S/m。對每種實驗條件下的仿真模型進行求解，用2.2的數據分析方法評估EIS檢測癌組織電導率變化的能力。

3 結果

3.1 EIS檢測目標體尺寸變化能力

SAN 值隨目標體尺寸變化關系曲線如圖4 所示。隨著目標體尺寸逐漸減小，EIS 檢測值SAN 從最大值1 呈線性減小。圖4 中紅色曲線為SAN 值隨目標體尺寸在20～60 mm 之間變化時的擬合曲線，其回歸方程可以表示為式(6)：

此時回歸模型的決定系數為0.9898。

電導率和深度相同但尺寸不同的目標體對電場線的吸引程度不同，因而在檢測結果圖像上產生的“亮斑”區大小不同。尺寸較大的目標體在圖像上產生的“亮斑”區較大，因而計算得到的SAN 值較大，其變化規律符合式(6)。

根據臨床經驗和測量實際，本研究設定EIS 系統的檢測閾值為0.05，即只有當SAN 前后的變化量ΔSAN≥0.05時，EIS 系統才能檢測到癌組織目標體的變化。用該檢測閾值除以式(6)中的斜率b（b=0.023），即可得到在此閾值下EIS 系統所能檢測到的目標體長徑的最小變化量為2.17 mm。

圖4 SAN值隨目標體尺寸變化關系曲線

3.2 EIS檢測目標體電導率變化能力

SAN 值隨目標體電導率變化關系曲線如圖5 所示。隨著目標體電導率逐漸減小，EIS 檢測值SAN 基本呈線性減小。圖5中為對應的擬合曲線，其回歸方程可以表示為式(7)：

圖5 SAN值隨目標體電導率變化關系曲線

此時回歸模型的決定系數為0.9201。

深度和尺寸相同但電導率不同的目標體對電場線的吸引程度不同，因而在檢測結果圖像上產生的“亮斑”區大小不同。電導率較大的目標體在圖像上產生的“亮斑”區較大，因而計算得到的SAN 值較大，其變化規律符合式(7)。

當EIS 系統的檢測閾值為0.05 時，用該檢測閾值除以式(7)中的斜率b=0.064，即可得到在此閾值下EIS 系統所能檢測到的目標體電導率的最小變化量為0.78 S/m。

4 討論與結論

本研究基于前期研究的精細化乳腺電阻抗仿真模型，探究了EIS 系統檢測值SAN 與目標體的尺寸和電導率的關系，并基于仿真數據擬合得到了對應的擬合曲線和回歸方程，隨后根據NAC 期間癌組織尺寸和電導率可能的變化特點及范圍，最終得到了衡量EIS 檢測癌組織變化的指標。

課題組前期使用探頭上的檢測電流增大值Iincrease來表征EIS 系統對于異常目標體的識別能力[18]。該參數與目標體尺寸呈二次函數關系而非單調性關系，且在本研究的探頭尺寸（7 cm×7 cm）下，該參數在目標體尺寸為3 cm 時就達到最大值，因而無法用于表征NAC 期間EIS 系統檢測癌組織尺寸變化的能力。由此，本研究提出了一個歸一化的新參數——SAN，用于表示EIS 系統的檢測值。仿真結果表明，該參數與癌組織的尺寸和電導率變化均呈單調性關系，并且在癌組織尺寸為6 cm 時才達到最大值1。因此，該參數能夠表征NAC期間EIS系統檢測癌組織變化的能力。

國際抗癌聯盟于2000 年發布的實體瘤療效評價標準[19]（RECIST 標準）中指出，若基線病灶的長徑總和縮小大于30%，則為部分緩解；若基線病灶的長徑總和增大大于20%，則為疾病進展。而本研究仿真結果表明，當EIS 系統的檢測閾值為0.05 時，該系統能夠檢測到的癌組織尺寸的最小變化量為2.17 mm。若NAC 之前患者癌組織尺寸（長徑）為3 cm，則當癌組織尺寸（長徑）增大或者縮小7.2%時，EIS 系統就可以檢測到差異。這表明EIS 系統的檢測靈敏度符合RECIST 標準，能夠用于NAC 的臨床療效評價。

總之，仿真結果表明EIS 系統能夠實現對NAC 期間乳腺癌組織形態學和功能學變化的靈敏檢測，可用于NAC 的療效評價。后期主要開展能夠表征EIS 檢測值的評價參數研究，得到某個優化指標或者某幾個指標的組合，以更好地表征NAC 期間EIS 系統檢測癌組織變化的能力。