胃癌肝轉移診斷與綜合治療中國專家共識解讀

梁寒

胃癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，據中國胃腸外科聯盟統計的數據顯示局部進展期胃癌占全部確診病例的70%。以手術為主的圍手術期綜合治療是我國胃癌臨床治療的最重要的治療模式。肝臟是胃癌血行轉移最常見的部位。胃癌肝轉移是Ⅳ期胃癌的典型表現，按照腫瘤學治療原則應該以全身治療為主。Kodera等[1]將胃癌轉移分成淋巴結轉移、肝轉移和腹膜轉移三種主要類型。腫瘤細胞進入門靜脈后第一站到達肝臟，然后可能轉移至肺和其他遠處臟器，如骨骼、腎上腺和腦等。從解剖學角度，肝臟是胃癌遠處轉移的第一站，肝轉移多為多發并涉及多葉，有時還伴有其他遠處轉移灶。因此針對肝轉移灶的手術應該慎重。Yoshida等[2]于2016年在Gastric Cancer雜志上發表了Ⅳ期胃癌的分型，認為對于潛在可切除的轉移病灶，例如孤立的肝轉移灶和少量的腹主動脈旁淋巴結轉移以及單純的CY+病例是可以通過R0手術使患者生存獲益。而對于潛在可切除的轉移灶，如超過一個的肝轉移灶，直徑超過5 cm，靠近肝靜脈、門靜脈的肝轉移灶，可以通過系統化療獲得療效后爭取R0切除的機會。

2018年1月出版的第5版日本胃癌診治指南，首次就M1病例設定了治療路線圖：肝臟轉移數目少，同時沒有其他非治愈因素，輕度推薦外科切除。由于胃癌肝轉移兩葉多發的情況很多見，同時有肝外轉移灶的情況也很多；所以成為適合切除的病例很困難。到目前為止，關于胃癌肝轉移的肝切除意義的臨床試驗還沒有，只有單中心少數肝切除病例的回顧性研究作為證據。這類研究多數沒有其他的非治愈因素，轉移的數目少被認為是影響預后的因素。有人建議，如果選擇適當的治療措施，除了根治性切除原發灶外，還可以通過肝切除術來達到長期生存[1]。后來，進行了多中心回顧性分析和采用統一的影像學方法、對比增強的MRI診斷轉移灶的隊列分析，認為單發是一個特別重要的預后因素[3]。如果轉移灶最多3個，則5年生存率約為30%[4-5]。另外，由于關于異時性或同時性是否有利尚無共識，因此即使在復發病例中也可以在相似的條件下進行手術。

胃癌肝轉移診斷與綜合治療中國專家共識(2019版)就胃癌肝轉移的病理學特征及診斷流程、臨床分型以及不同分型的治療均做了詳細的描述，特別強調了MDT在胃癌肝轉移診治中的重要作用[6]。腹部增強核磁可以明確肝轉移病灶大小、數目位置及與周圍重要結構的毗鄰關系[7]。術中肝臟超聲檢查可以發現術前影像學遺漏的病灶[8]。PET-CT可以了解患者的全身狀況，對決定手術治療的病例除外其他部位轉移灶至關重要[9]。

將胃癌肝轉移分成可切除型(Ⅰ型)、潛在可切除型(Ⅱ型)和不可切除型(Ⅲ型)，為臨床治療明確了總的路徑。可切除型的定義是胃原發灶≤T4a，淋巴結轉移在D2清范圍內掃，明確指出不包括Bulky淋巴結(肝總動脈、腹腔干、脾動脈周圍單個淋巴結直徑≥3 cm或連續3枚淋巴結直徑≥1.5 cm)；肝轉移灶1～3枚，最大直徑≤4 cm (或病灶局限于肝臟一葉內)，不累及重要血管和膽管。2019版中國臨床腫瘤學會(CSCO)胃癌診療指南專門論述了“初診Ⅳ期單一遠處轉移胃癌的治療”：肝單一遠處轉移，原發灶及區域淋巴結可以根治切除的病例Ⅲ級推薦采取原發灶及轉移灶手術聯合系統化療(2B類證據)[10]。肝臟單一遠處轉移定義為局限于一葉，單發病灶直徑≤4 cm，且不累及血管及膽管的肝轉移灶。Ⅱ型病例可能更適合轉化治療，爭取R0手術切除機會。轉化治療方案一般靜脈采取化療聯合靶向治療。2017～2018年我們對63例Ⅳ期胃癌采取了轉化治療，針對沒有腹膜轉移的病例采取SOX方案+阿帕替尼口服，經過轉化治療后40例采取了R0切除率(63.5%)，其中肝轉移4例，有2例獲得了R0切除。針對具體情況，肝臟的局部治療也是非常必要的。

單純針對胃癌肝臟單一遠處轉移患者的臨床研究較少， Adam等[11]回顧分析了一大宗非結直腸、非神經內分泌腫瘤肝轉移切除患者的病例，其中胃癌肝轉移切除患者的5年生存率為25%。根據系統文獻回顧日本胃癌治療指南建議，針對獨立肝轉移灶，同時不存在其他不可治愈因素且原發灶可以R0切除的前提下，手術治療可以使患者生存獲益[12]。

Markar等[13]收集了1990～2015年間大于10例的胃癌肝轉移切除的文獻39篇，所有病例均只有肝臟轉移，沒有腹膜或其他臟器受累。39篇報道的中位病例數為21例，中位1年，3年及5年生存率分別是68%，31%和27%。肝轉移灶手術切除是患者生存的獨立影響因素(HR=0.50，P<0.001)。針對7項研究中手術切除肝轉移灶的249例患者(103例為多發肝轉移灶，146例為單發肝轉移灶)的Pooled 分析發現，與多發肝轉移比較肝臟寡轉移可以顯著改善患者預后(P=0.011)。

轉移性胃癌綜合治療中針對肝轉移的治療措施包括：轉移灶切除、射頻(radiofrequency ablation，RFA)、微波(microwave ablation，MWA)、和肝動脈灌注化療[14]。Eiji等[15]回顧分析了日本28個醫療單位的103個胃癌肝轉移患者的臨床病理資料，最終符合標準的94例。其中的69例采取了手術治療，包括11例結合射頻或微波治療，14例僅采取射頻或微波治療。同時性肝轉移37例，異時性57例，患者的3年、5年生存率分別達到51.4%和42.3%；3年和5年的無復發生存率(RFS)分別是28.2%和27.7%。多因素分析顯示肝臟孤立轉移灶以及淋巴結轉移負荷小的病例預后佳。

REGATTA研究探索了有單一不可切除因素的轉移性胃癌姑息手術對延長患者生存的作用，結果顯示姑息手術不能延長患者生存[16]。單純化療患者的中位生存時間16.6個月，手術+化療患者的中位生存時間為14.3個月。接受胃上部癌(全胃切除)手術患者術后僅完成平均3周期化療，而接受遠端胃切除患者可以完成平均6周期化療。從三者的生存曲線看，姑息全胃切除+化療患者預后最差，而遠端胃姑息切除+化療患者的生存曲線優于單純化療組患者。亞組分析顯示，手術聯合化療有改善N2-3(HR0.70，95%CI 0.43～1.12)和遠端胃癌(HR0.63，95%CI 0.33～1.21)患者生存趨勢，因此在不影響系統治療的前提下，手術的介入可能使部分患者獲益。

2017年ASCO年會期間，Choi等[17]以壁報形式報道了一組698例復發(307例)或原發轉移(391例)胃癌的手術治療結果，一共采取手術治療140例：胃切除83例，轉移灶切除44例，胃切除+轉移灶切除13例。手術治療與單純化療患者的中位總生存時間分別是19個月，9個月(P<0.0001)。該回顧性研究結果提示，對于高度選擇的病例，采取手術治療，配合靜脈化療可以改善患者的遠期生存。2019年ESMO年會期間，來自美國斯隆凱瑟琳紀念醫院的Yelena等[18]報道了既往未接受治療的Her-2(+++)或FISH(+)的晚期食管胃結合部腺癌病例37例，采取卡陪他濱+奧沙利鉑+曲妥株單抗+帕博利珠單抗四聯治療。獲得了R0切除率達到89%，中位無疾病進展(PFS)13.3個月，中位總生存(OS)27.17個月，12個月OS達到80%。受該研究的啟發，本中心也啟動了白蛋白紫杉醇+替吉奧+阿帕替尼+信迪利單抗用于Ⅳ期胃癌轉化治療的單中心Ⅱ期臨床研究，初步取得了滿意療效。1例腹膜轉移、腹水、右卵巢轉移的女性患者，接受3個療程的上述四聯治療(白蛋白紫杉醇分別采取腹腔化療和靜脈化療)后，影像評估腹膜轉移灶獲得 cCR，后續的腹腔鏡探查證實了影像學診斷，從而獲得R0手術。

胃癌肝轉移是最常見的血行轉移部位，診斷及治療應該在MDT模式下進行，對于可切除和潛在可切除的病例應該采取積極的包括化療、靶向治療、免疫治療以及局部治療等綜合治療手段，爭取獲得R0手術機會，使部分患者獲得長期生存的機會。