2019年第一版NCCN甲狀腺惡性腫瘤治療指南解讀

韋偉 李朋

甲狀腺惡性腫瘤是近10余年來發病率增長最快的內分泌系統腫瘤之一。美國國立綜合癌癥網(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)發布的甲狀腺惡性腫瘤治療指南是我國甲狀腺疾病專科醫生臨床實踐重要的參考資料。與美國甲狀腺協會(American Thyroid Association，ATA)發布的甲狀腺疾病診療指南相比，NCCN指南有3個明顯特點：(1)更新速度較快，一般每年更新兩個版本；(2)文檔排版格式為流程圖格式，便于臨床實際應用；(3)具有豐富的備注資料和背景條件，需要讀者注意全面閱讀和了解。結合臨床工作經歷，我們對2019第一版《NCCN甲狀腺惡性腫瘤治療指南》及更新內容做以下簡要解讀。

一、甲狀腺結節評估

對于體檢或影像學偶然發現的甲狀腺結節，建議檢查促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)和甲狀腺及頸部彩超(包括頸側區淋巴結)。如果TSH正常或升高，建議根據臨床和超聲特征針對甲狀腺結節行細針穿刺(fine needle aspiration，FNA)明確良惡性[1-2]；如果TSH偏低，放射性碘掃描提示為熱結節，則考慮惡性可能較低，可進一步評估和治療甲狀腺毒癥[3]。

甲狀腺結節存在以下特征，建議行FNA檢查：(1)超聲提示有惡性征象且實質部分直徑>1 cm；(2)無惡性征象但實質部分直徑>1.5 cm；(3)直徑>2 cm的海綿狀結節。另外，如果頸部淋巴結存在淋巴門消失和微鈣化等征象也建議行FNA檢查[4]。對于FNA提示為甲狀腺惡性腫瘤、濾泡性腫瘤或Hurthle 細胞腫瘤，則按照推薦的診療流程處理(見下文)；如果提示為意義未明的非典型增生或濾泡性病變，可結合影像學和臨床特點行切除活檢、再次FNA、分子診斷或定期復查。

與既往版本類似，本版指南強調了FNA在甲狀腺結節中的診斷作用，除了熱結節、單純囊腫、結節實質部分直徑<1 cm的情況，均建議FNA明確良惡性。

二、甲狀腺乳頭狀癌

甲狀腺結節經過FNA診斷或診斷結果可疑乳頭狀癌，首選手術切除。術前需要完善包括頸部超聲在內的術前評估，如果腫瘤較大、懷疑局部侵犯或者位于胸骨后方，則建議行頸部CT或MR檢查[5]。手術方式為全切或腺葉切除，對于臨床可見或活檢證實的頸部淋巴結轉移，行治療性淋巴結清掃[6-7]。如果符合以下任一條件，建議甲狀腺全切：(1)已知遠處轉移；(2)甲狀腺外侵犯；(3)腫瘤直徑>4 cm；(4)頸部淋巴結轉移；(5)低分化；(6)有頸部放射病史；(7)雙側結節。本版指南建議的手術方式與既往版本及美國ATA指南基本一致[8]。除了符合全切指征的病例，其余病人需要根據疾病特點、醫療技術水平和病人意愿等因素綜合考慮選擇全切或者腺葉切除，另外指南并未推薦預防性中央區淋巴結清掃，這一點與國內指南有所不同。國內指南推薦：在盡量保證喉返神經和甲狀旁腺功能的前提下，采取“兩個至少”的手術方式，即至少切除一側腺葉+峽部，至少行患側中央區淋巴結清掃[9]。

對于甲狀腺腺葉切除術后確診的甲狀腺乳頭狀癌，如存在以下任一情況，則建議追加手術，行甲狀腺全切手術：(1)腫瘤直徑>4 cm；(2)切緣陽性；(3)肉眼可見甲狀腺外侵犯；(4)肉眼可見多中心病灶(直徑>1 cm)；(5)確診淋巴結轉移；(6)確診對側甲狀腺癌；(7)侵犯血管；(8)低分化。除此之外，可口服左旋甲狀腺素鈉片行TSH抑制治療，定期復查[10]。

甲狀腺術后評估，如果存在影像學或肉眼可見的病灶殘留，能手術切除的盡量手術切除，如果不能切除或切除不徹底，可考慮行131I治療[11-12]。如果無病灶殘留，同時符合以下所有條件，則不建議131I治療：(1)經典型甲狀腺乳頭狀癌；(2)腫瘤最大直徑<2 cm；(3)病變局限在甲狀腺腺體內；(4)單病灶或多病灶(直徑均<1 cm)；(5)未檢測到TgAb抗體；(6)術后非刺激性Tg<1 ng/ml；(7)術后超聲檢測結果陰性。

如果合并以下任一條件，建議選擇性131I治療：(1)腫瘤最大直徑2～4 cm；(2)高危組織類型；(3)淋巴管侵犯；(4)頸部淋巴結轉移；(5)肉眼可見多發病灶(至少一個>1 cm)；(6)術后非刺激性Tg 5～10 ng/ml；(7)肉眼可見陽性切緣；(8)術后超聲檢查結果陽性。

如果合并以下任一條件，建議行131I治療：(1)肉眼可見的甲狀腺外侵犯；(2)原發腫瘤直徑>4 cm；(3)術后非刺激性Tg>5～10 ng/ml；(4)大體積或超過5個淋巴結轉移。

甲狀腺切除術后6～12個月行影像學評估，沒有發現頸部殘留病灶，可行123I顯像，如果甲狀腺床沒有或僅有微量攝取，不建議行131I消融治療。如果疑似或證實甲狀腺床攝取，則考慮手術切除和(或)131I消融治療。對于臨床或影像學可疑遠處轉移病灶，能手術切除的盡量手術切除，不能切除的行131I消融治療[13-14]。

甲狀腺切除術后6～12個月行影像學評估未發現頸部殘留和遠處復發，建議每年復查1次。復查過程中發現頸部復發或者遠處轉移，能手術切除的盡量手術切除，不能手術切除的建議131I消融治療，如果腫瘤不攝取碘，則考慮積極參加臨床實驗，口服樂伐替尼或索拉非尼治療。中樞神經系統轉移病灶治療原則與上述類似，單個轉移灶盡量手術切除，多發轉移灶考慮放射治療。對于疾病進展者可參加臨床實驗，選擇口服樂伐替尼或索拉非尼治療[15-16]。

三、甲狀腺濾泡狀腫瘤

甲狀腺濾泡狀腫瘤合并血管和包膜受侵犯的證據才能診斷甲狀腺濾泡狀癌[17]，這些特征不能經FNA獲得，分子診斷可能有助于將甲狀腺濾泡性腫瘤再分類[18]。甲狀腺濾泡性腫瘤存在惡性證據或根據病人意愿，可行甲狀腺全切或者腺葉切除術[17]，如果診斷為非侵襲性濾泡性腫瘤(non-invasive follicular thyroid neoplasms with papillary-like nuclear features，NIFTP)，可僅行腺葉切除手術。NIFTP既往稱為包裹性濾泡性甲狀腺乳頭狀癌，其病理名稱和分類已經被重新定義。由于甲狀腺濾泡狀癌術前診斷困難，所以術后需要再次評估，如果發現頸部殘留病灶，能手術切除的首選手術切除，不能手術切除的首選131I治療。

甲狀腺切除術后6～12周再次評估，符合131I治療病理特征的在核素治療前建議行診斷性123I成像。如果甲狀腺床沒有或僅有微量攝取，則不需要131I治療；如證實甲狀腺床或遠處存在高攝取，則建議行131I治療。在術后長期隨訪中，如果發現局部或遠處轉移病灶，能手術切除的盡量切除，不能切除的行131I治療；如果病灶不攝碘，考慮口服樂伐替尼或索拉非尼治療[15-16]。

四、Hurthle細胞腫瘤

Hurthle細胞腫瘤又稱甲狀腺嗜酸性細胞腫瘤，占甲狀腺腫瘤的4.5%～10%，在組織病理上類似甲狀腺濾泡腫瘤，僅胞質特點不同，究竟屬于濾泡腫瘤的亞型還是獨立的甲狀腺腫瘤尚存爭議[19]。FNA可能診斷Hurthle細胞癌，但需要血管或包膜受侵犯的證據，所以往往存在困難[20]。治療上首選手術切除，如果證實為Hurthle 細胞癌或者病人有意愿，則行甲狀腺全切或腺葉切除，若發現頸部淋巴結轉移證據則行治療性淋巴結清掃。術后根據石蠟切片考慮甲狀腺激素替代或TSH抑制治療。

Hurthle 細胞腫瘤術后影像學評估，如果頸部發現殘留病灶，首選手術切除，如果無法切除，首選131I治療[8，21]。術后6和12個月常規復查TSH+Tg+TgAb和頸部彩超，遠期復查如果發現局部復發或遠處轉移，能手術切除首選手術切除，如果無法切除，首選131I治療。如果病灶不攝碘，則考慮口服樂伐替尼或索拉菲尼，積極參與臨床試驗[15-16]。

五、甲狀腺髓樣癌

關于甲狀腺髓樣癌的臨床診療原則，2019第一版NCCN較2018年版本變化不大，而美國ATA發布的2015版甲狀腺髓樣癌診療指南較2009版變化較大，其更新的內容與2019第一版NCCN大同小異。

主要更新內容包括：(1)既往報道髓樣癌占甲狀腺惡性腫瘤的3%～5%，近年來由于甲狀腺乳頭狀癌增長較快，所以更新了甲狀腺髓樣癌約占甲狀腺惡性腫瘤的1%～2%[22]。(2)甲狀腺髓樣癌中75%為散發性，25%為遺傳性，后者屬于家族性多發內分泌腺瘤-2型(MEN-2)。MEN-2傳統上分為MEN-2A、MEN-2B和FMTC三類，但由于MEN-2A與FMTC在臨床上區分困難，而且部分MEN-2A具有典型的特殊表現，所以分類更新為MEN-2A和MEN-2B兩大類，而MEN-2A又分為經典型、合并CLA、合并HD和FMTC四個亞型[23]。(3)RET基因突變類型與甲狀腺髓樣癌發病風險和年齡密切相關，傳統RET基因突變類型分為高危、中危和低危3類，更新分類為極高危、高危和低危。

甲狀腺髓樣癌為來源于甲狀腺濾泡旁細胞的神經內分泌腫瘤[22]，臨床上診斷困難。術前FNA可以提示或者診斷髓樣癌，如果FNA 懷疑髓樣癌，結合血清降鈣素和CEA水平，可提高診斷率[24]。甲狀腺髓樣癌一旦確診，需要鑒別散發性和遺傳性，同時對頸部和全身行影像學評估。對于可手術者首選手術治療，手術方式為甲狀腺全切+中央區淋巴結清掃，是否預防性頸側區清掃(Ⅱ～Ⅴ區)尚存爭議[6，25]。對于術后石蠟切片診斷的甲狀腺髓樣癌，需要檢測血清降鈣素和CEA水平，并檢查RET基因和接受遺傳學咨詢，排除MEN1。如果初始手術未行甲狀腺全切，除非影像學證實頸部存在殘留病灶，否則不需要追加手術。

存在RET基因突變的甲狀腺髓樣癌，其所有家庭成員也應該行RET基因檢測和遺傳學咨詢[26]。對于存在RET基因突變的家庭成員，建議檢測血清降鈣素和CEA水平，行甲狀腺、頸部淋巴結和其他內分泌腺體檢查[22]，結合RETA基因突變位點進一步區分MEN2A和MEN2B。由于MEN2B發展迅速、預后較差，雖然其僅占甲狀腺髓樣癌的2%，但一經診斷，即建議1歲前行預防性甲狀腺全切+中央區淋巴結清掃。如果腫瘤直徑>0.5 cm，建議行更大范圍的頸部淋巴結清掃(Ⅱ～Ⅴ區)。MEN2A則建議5歲前行預防性甲狀腺全切+中央區淋巴結清掃，如果合并甲狀旁腺功能亢進則一并手術[22，27]。

甲狀腺髓樣癌術后血清降鈣素和CEA正常范圍或測不出，稱為生化治愈。對于腫瘤直徑>3 cm、淋巴結轉移數量>5枚和術前降鈣素>4000 pg/ml的病人，生化治愈率不足50%[22]。術后2～3個月復查血清降鈣素檢測不到，同時血清CEA正常范圍，則建議定期復查。如果術后血清降鈣素>150 pg/ml，同時血清CEA升高，則需要影像學仔細檢查頸部和遠處是否存在復發轉移病灶。若影像學發現復發病灶，能手術切除的盡量手術切除，不能手術切除的可選擇凡德他尼和卡博替尼等小分子絡氨酸激酶抑制劑進行治療[28-29]。

六、甲狀腺未分化癌

甲狀腺未分化癌診斷主要依靠細針穿刺活檢，如果不能診斷，則考慮空芯針穿刺或切除活檢來明確診斷，并排除其他實體腫瘤，如低分化甲狀腺癌、甲狀腺髓樣癌、鱗狀細胞癌和淋巴瘤[30]。甲狀腺未分化癌一經診斷，需要再行全身影像學檢查，了解有無遠處轉移。如果無遠處轉移，局部能完整切除的盡量手術治療，若不能切除則考慮局部放療或新輔助放療[31]。對于合并遠處轉移的甲狀腺未分化癌，建議姑息性化學治療，主要包括紫衫類、蒽環類和鉑類藥物[32]。同時可行基因檢測選擇靶向治療，例如BRAF V600E陽性可選用達拉非尼和曲美替尼，NTRK基因陽性可選用勞拉替尼33]。

七、小結

綜上所述，2019第一版NCCN甲狀腺腫瘤治療指南對甲狀腺結節的評估、甲狀腺惡性腫瘤的診療原則、分化型甲狀腺癌TSH抑制治療原則、絡氨酸激酶抑制劑治療進展期甲狀腺癌等內容作了詳細的闡述。與既往版本相比，主要更新了NIFTP的病理診斷，統一使用NCCN的推薦等級，正文內容中作了一些刪減和調整。指南為中國甲狀腺疾病專科醫生臨床工作提供了重要的參考依據，但指南提供的僅為一般性和普遍性診療原則，而且主要循證醫學證據來源于外國人群，國內醫生在應用過程中須注意人種、發病特點和臨床診療習慣的差異，再參考國內相關治療規范和專家共識，制定出規范、合理和臨床可行的診療方案。