黃芪多糖對胃癌術后輔助化療患者血清炎癥因子的影響及意義

張明明 張翠改 劉欣 李偉皓 高偉 隋愛霞 檀碧波

(河北省人民醫院 1檢驗科，河北 石家莊 050051;2體檢中心;3功能科;4河北醫科大學第二醫院特檢科;5河北省人民醫院腫瘤科;6河北醫科大學第四醫院外三科)

胃癌的發病率、死亡率、復發率均高，是最常見的消化系統的惡性腫瘤之一，在男性惡性腫瘤死亡原因中占第二位，嚴重威脅著人民的健康〔1〕。根治性手術切除是目前治療胃癌的主要方法，但很多病人難以早期診斷，就診時多已經處于進展期，手術療效欠佳或失去手術的機會〔2〕，術后化學藥物治療在胃癌綜合治療中發揮了重要作用。但現有的化療藥物在抑制和殺傷腫瘤組織的同時，大多引起其他組織細胞的破壞和損傷，局部組織細胞變性壞死，出現炎癥反應〔3〕。以中藥聯合治療胃癌患者，可以在保證化療藥物效果的同時減少毒副反應，改善機體免疫功能，減輕炎癥反應已成為目前的研究熱點，并取得了效果〔4〕。傳統中藥黃芪益氣補虛，適用于因化療后白細胞減少、免疫功能低下的腫瘤患者。黃芪多糖是黃芪的主要有效成分，在腫瘤治療中發揮了較好的作用〔5〕。但黃芪多糖是否能改善胃癌術后的炎性反應報道較少。本研究旨在觀察黃芪多糖對接受術后輔助化療胃癌患者血清炎癥因子水平的影響及意義。

1 對象與方法

1.1受試人群 篩選行根治性切除手術、TNM分期為Ⅱ～Ⅲ期、給予SOX化療方案(奧沙利鉑+替吉奧，6～8個療程)的胃癌患者共120例，隨機分成黃芪多糖(250 mg/支，批準文號220040086，天津賽諾制藥公司產品)高劑量治療組、低劑量治療組和單純化療組各40例。病例組中高劑量治療組在單純化療組開始使用奧沙利鉑時給予250 mg黃芪多糖加入5%葡萄糖注射液靜點，2次/d，共3 d；低劑量治療組在單純化療組奧沙利鉑開始使用時給予250 mg黃芪多糖加入5%葡萄糖注射液靜點，1次/d，共3 d；單純化療組采用單純術后化療，奧沙利鉑開始使用時給予5%葡萄糖注射液。高劑量治療組男25例，女15例，平均年齡(51.8±8.31)歲；低劑量治療組男24例，女16例，平均年齡(52.1±7.92)歲，單純化療組男24例，女16例，平均年齡(52.6±6.23)歲，排除其他系統疾病，如心腦血管疾病、肝腎疾病、代謝性疾病等。同時選取健康體檢者40例為健康對照組，性別年齡與化療患者相匹配，男24例，女16例，平均年齡(52.6±8.26)歲。

1.2主要儀器 美國貝克曼全自動生化分析儀AU5821，上海賽默菲世爾Multiskan FC 酶標儀，日本SYSMEX全自動模塊式血液體液分析儀XN20，南京諾爾曼NRM411全自動化學發光測定儀。

1.3主要試劑 C反應蛋白(CRP)檢測試劑盒為德國DiaSys公司產品，白細胞介素(IL)-6、IL-10試劑盒購自美國R&D公司，其余試劑均為儀器原裝配套試劑，由醫院藥學部統一采購。

1.4檢測方法

1.4.1全血指標檢測 病例組于化療開始前和化療結束后1 w，晨起空腹抽取乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝血3 ml，檢測血液中白細胞總數，中性粒細胞絕對值，淋巴細胞絕對值。

1.4.2血清指標的檢測 病例組于化療開始之前和化療結束后1 w，晨起空腹各抽取靜脈血5 ml，檢查血清中CRP、降鈣素原(PCT)、IL-6、IL-10水平變化。

1.4.3健康對照組指標檢測 晨起空腹采靜脈血8 ml，5 ml放入促凝管中，3 ml置于EDTA抗凝管中，檢查項目同病例組。

1.4.4各指標主要檢測方法 CRP在美國Beckman全自動生化分析儀上檢測，質控品、定標品為德國DiaSys公司配套產品。檢測范圍：0～350 mg/L。PCT在南京諾爾曼NRM411全自動化學發光測定儀上檢測，質控品、定標品為廠家配套產品。檢測范圍：0～150 ng/ml。試劑盒購自美國R&D公司，采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)法檢測，檢測操作步驟完全按試劑盒說明書，在上海賽默菲世爾Multiskan FC 酶標儀上測吸光度(A450 nm)。血清IL-6測定：IL-6試劑盒(美國R&D公司，批號：20170818)，批內變異系數(CV)<7%、批間CV<9%，檢測范圍：5.6～1 000.0 pg/ml。靈敏度：3.9 pg/ml,相關系數R在0.97以上。血清IL-10測定：IL-10試劑盒(美國R&D公司，批號：20171209)，板內CV<9%、板間CV<11%，檢測范圍：12.5～800.0 pg/ml。靈敏度：3.12 pg/ml，相關系數R在0.95以上。

1.5統計學方法 采用SPSS17.0軟件進行t、F檢驗。

2 結 果

2.1各組血清炎癥因子水平及白細胞水平指標比較 化療前4組血清IL-6、IL-10、CRP、PCT水平、白細胞、中性粒細胞計數、淋巴細胞計數無顯著差異(P>0.05)，見表1。

表1 各組血清炎癥因子水平及白細胞水平指標比較

2.2不同劑量治療組化療前后血清炎癥因子水平及白細胞水平的比較 3個病例組化療后較化療前血清IL-6、CRP、PCT水平均明顯升高(P<0.001)，高劑量治療組血清IL-10水平、白細胞、淋巴細胞計數均明顯下降(P<0.05，P<0.01)。低劑量治療組、單純化療組血清IL-10水平、白細胞、中性粒細胞、淋巴細胞計數明顯降低(P<0.001)，見表2。

表2 病例組化療前后血清炎癥因子水平及白細胞水平比較

2.3高劑量治療組、低劑量治療組和單純化療組化療后血清炎癥因子水平及白細胞水平的比較 化療后，高劑量治療組、低劑量治療組和單純化療組血清IL-6、CRP、PCT的水平逐漸上升，以高劑量治療組水平為最低，單純化療組水平為最高，差異有統計學意義(P<0.05)。血清IL-10的水平、白細胞、中性粒細胞、淋巴細胞計數逐漸降低，以高劑量治療組水平為最高，單純化療組水平為最低，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 高劑量治療組、低劑量治療組和單純化療組化療后血清炎癥因子水平及白細胞水平比較

與單純化療組比較:1)P<0.05；與低劑量治療組比較:2)P<0.05

3 討 論

由于大多數胃癌患者就診時已處于進展期，單純手術很難達到根治效果。這些患者多伴有可見或不可見的轉移灶，術后輔助化療是保障綜合治療效果的重要手段，但化療藥物均對人體有一定的損傷，可導致機體的炎癥狀態〔6〕。因此，尋找有效藥物與化療同時應用，改善機體的免疫功能及緩解炎癥作用是當務之急。有研究報道，中藥可以使晚期肺癌瘤體縮小，生活質量提高；可以使結直腸癌患者血清癌胚抗原(CEA)水平下降，T細胞亞群比例恢復〔7,8〕。可見中藥對于癌癥患者有良好療效。

黃芪是豆科植物蒙古黃芪或膜莢黃芪的干燥根，有補氣固表、利尿解毒、排膿祛火，斂瘡生肌的功效〔9〕，其中的黃芪多糖是其主要生物學活性成分之一，在腫瘤治療、控制炎癥、調節免疫、對抗感染等方面有良好作用。有研究顯示黃芪多糖與化療聯合應用，可以改善免疫功能、提高生活質量〔10〕。本研究提示黃芪多糖的應用明顯緩解了機體的炎癥反應，對改善機體的整體狀態、促進患者康復有益。

ILs是由淋巴、單核、巨噬細胞等免疫細胞和內皮細胞、表皮細胞等非免疫細胞經刺激而合成、分泌的，具有廣泛生物學活性，又稱為淋巴因子〔11〕。在炎癥反應、抗感染調節方面有重要作用。IL-6在多種疾病時有明顯改變。IL-6上升的水平與腫瘤的發展變化及治療效果關系密切，可反映患者的病情變化〔12〕。IL-10是炎癥與免疫的抑制因子，發揮下調炎癥反應、拮抗炎性介質的作用。IL-10在腫瘤患者中表達下調，是反映腫瘤患者狀態的重要因子〔13〕。本研究結果證實化療加重了機體炎癥反應，患者處于易感狀態。同時研究推測黃芪多糖抑制了機體的炎癥反應，對機體的免疫功能有保護作用。

白細胞尤其是中性粒細胞，通過釋放多種酶類、細胞毒性效應分子、花生四烯酸等，溶解細菌及組織碎片，趨化細胞運動，吞噬殺滅異物等，對于抗炎，抵抗外來物質入侵等方面有重要作用。化療藥物的應用，使機體的骨髓增生功能受到抑制，導致白細胞尤其是中性粒細胞數量減少，使機體抗感染能力下降，抵抗力降低〔14〕。本實驗可見黃芪多糖對于化療患者提高白細胞尤其是中性粒細胞水平是有作用的。

CRP是急性時相反應蛋白，可由IL-6等一系列細胞因子的刺激產生，是炎癥反應、組織壞死和惡性腫瘤等的預測因子，其水平的升高降低與機體的炎癥狀態、惡性腫瘤的進展密切相關，同時CRP濃度可預測惡性腫瘤的預后〔15〕。PCT反映了全身炎癥反應的活躍程度，也是病情觀察和預后判斷的重要指標〔16〕。正常人血清CRP和PCT的含量很少，但在炎癥急性期、惡性腫瘤、局部缺血、組織損傷等患者的血漿中，含量可以迅速并明顯增加。有研究證實PCT在乳腺癌、白血病等惡性腫瘤化療后顯著升高〔17,18〕。但CRP和PCT在中藥聯合化療過程中的變化報道尚少。本研究發現黃芪多糖對于化療患者減少炎癥反應、改善免疫功能方面是很有價值的。

綜上，化療可使術后胃癌患者血清炎癥因子IL-6、CRP、PCT明顯上升，IL-10及白細胞尤其是中性粒細胞的水平明顯下降，不同劑量的黃芪多糖的應用可以使患者的IL-6、CRP、PCT、IL-10水平及白細胞水平得到改善，尤其以高劑量的黃芪多糖效果最好，減輕了患者化療后炎癥反應，有效緩解了患者的易感狀態，對患者后期康復起到積極的作用。但本研究例數較少，遠期效果不甚明確，還有待深入研究。