銀杏二萜內酯葡胺聯合rt-PA靜脈溶栓治療老年急性缺血性腦卒中的成本-效用

孔祥茹 王偉忠 張莉

(丹東市中心醫院神經內科，遼寧 丹東 118000)

急性缺血性腦卒中(CIS)是全球范圍內致殘及致死重要病因。我國每年新發腦卒中240萬例，形勢較為嚴峻，因此研究CIS有效治療方法至關重要。重組人組織型纖溶酶原激活物(rt-PA)靜脈溶栓是利用rt-PA激活纖溶酶原成為纖溶酶溶解血栓一種策略，能促進腦部血流灌注恢復，目前已成為治療符合指征CIS患者常用方法；銀杏二萜內酯葡胺注射液(DGMI)含有銀杏內酯A、B及K，是近年來研發一種新型中藥制劑，具有活血化瘀功效〔1〕。目前尚缺乏DGMI聯合rt-PA靜脈溶栓治療老年CIS可靠循證支持。本研究旨在分析DGMI聯合rt-PA靜脈溶栓治療老年CIS患者的成本-效用。

1 資料和方法

1.1一般資料 2016年5月至2018年9月丹東市中心醫院收治的108例老年CIS患者，隨機分為兩組各54例。納入標準：腦CT檢查提示無顱內出血；西醫符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》〔2〕CIS診斷標準：①伴有一側肢體麻木、口角歪斜、視力模糊等癥狀；②磁共振成像(MRI)、經顱多普勒(TCD)等影像學檢查可見血管狹窄、閉塞、梗死灶；③以上檢查不能明確時，可酌情實施數字減影血管造影觀察血管情況；中醫符合《中醫病證診斷療效標準》〔3〕中風痰阻絡證診斷標準：癥見突然偏身麻木、頭暈目眩、肌膚不仁、舌強言蹇或不語、口舌歪斜、半身不遂、舌苔白膩、舌質黯淡、脈弦滑；發病時間<6 h；無早期大面積腦梗死影像學改變；家屬自愿簽署知情同意書；血壓<180/100 mmHg；首次發病。排除標準：入組前3個月存在頭顱外傷史者；既往存在蛛網膜下腔出血者；入組前3 w存在泌尿系統或胃腸系統出血者；嚴重心、肝、腎功能不全者；入組前2 w接受過大型外科手術者；血小板計數<100×109/L者；入組前1 w存在不易壓迫止血部位動脈穿刺；既往存在認知功能障礙、肢體功能殘疾者；精神異常者；48 h內接受過肝素治療或口服過抗凝藥物者；合并急性胰腺炎者；合并細菌性心內膜炎者。兩組性別、體重指數、年齡、家族腦卒中病史、發病至就診時間、收縮壓、舒張壓、飲酒史、吸煙史、病變位置、既往用藥史、疾病嚴重程度、合并疾病等資料差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。本研究經醫院倫理委員會審核批準。

表1 兩組臨床資料對比〔n(%),n=54〕

1)根據美國國立衛生研究院腦卒中量表評分評估，輕度為1～4分；中度為5～15分；重度為>15分

1.2方法

1.2.1溶栓前處理 入院后進行綜合評估，建立靜脈通道，常規吸氧，檢測血壓、心率、血糖等，合并基礎疾病者給予基礎疾病對癥治療，并予以胞二磷膽堿(吉林百年漢克制藥有限公司，國藥準字H22026208)0.75 g靜滴、乙酰谷氨酰胺(山東齊都藥業有限公司，國藥準字H20174130)1.0 g靜滴、依達拉奉注射液(昆明積大制藥股份有限公司，國藥準字H20080495)30 mg靜滴。

1.2.2對照組 rt-PA(德國勃林格殷格翰公司，批準文號S20110052)靜脈溶栓治療，給藥前應用附帶稀釋劑配置成1 mg/ml濃度，給藥劑量為0.9 mg/kg，最大劑量≤90 mg，前5 min按總劑量10%靜脈推入，剩余藥物用輸注泵或點滴器在1 h內滴注。治療期間將患者收入腦卒中單元或重癥監護病房，前2 h每15 min觀察記錄1次血壓、瞳孔、意識，2～24 h每1 h觀察記錄1次血壓、瞳孔、意識，若患者血壓>180/100 mmHg，給予降壓藥物，并增加監測次數，若患者出現嘔吐、頭痛、嚴重高血壓，立即停止溶栓藥物，行腦CT檢查，明確病情變化。

1.2.3觀察組 給予DGMI(江蘇康緣藥業股份有限公司，國藥準字Z20120024)聯合rt-PA靜脈溶栓，rt-PA靜脈溶栓方法與給藥劑量同對照組，DGMI于溶栓后24 h應用，25 mg與250 ml 0.9%氯化鈉注射液混合后靜滴，1次/d。

1.2.4溶栓后處理 兩組靜脈溶栓后24 h復查頭顱CT，無出血者予以波立維(賽諾菲圣德拉堡集團公司，批準文號J20080090，75 mg/次)或拜阿司匹林(拜耳醫藥保健有限公司，批準文號J20080078，100 mg/次)口服。兩組療效觀察周期均為2 w。

1.3標本檢測 采集空腹靜脈血，以酶聯免疫法測定血漿血小板α顆粒膜糖蛋白(CD62p)、血小板分子標志物(PAC)-1、血清高敏C反應蛋白(hs-CRP)、血清白細胞介素(IL)-1β、血清IL-6、血清血管內皮生長因子(VEGF)、血漿內皮素(ET)-1水平，以羥胺法檢測血清超氧化物歧化酶(SOD)水平，以硫代巴比妥酸法測定血清丙二醛(MDA)水平，以硝酸還原法測定血漿一氧化氮(NO)水平，以光學法測定花生四烯酸誘導的血小板聚集率(PAG)。

1.4療效判定 根據美國國立衛生研究院腦卒中量表(NIHSS)評分劃分療效為顯效：NIHSS改善>70%；有效：NIHSS改善20%～70%；較差：NIHSS改善<20%。總有效率=(顯效+有效)/總例數×100%。

1.5觀察指標 (1)比較兩組治療2 w后總有效率。(2)比較兩組治療前、治療2 w后血小板聚集功能：PAG、CD62p、PAC-1。(3)比較兩組治療前、治療2 w后炎癥與氧化應激反應：hs-CRP、IL-1β、IL-6、SOD、MDA。(4)比較兩組治療前、治療2 w后血管內皮功能：ET-1、NO、VEGF。(5)比較兩組成本-效用。評價藥物經濟學成本包含直接成本、間接成本、隱性成本，其中隱性成本一般包含于健康結果測量中，不單獨計算，間接成本主要是因疾病而影響工資費用，而本研究入組患者年齡均≥60歲，故僅計算直接成本，信息收集采用面對面詢問方式，由患者或陪同家屬根據實際發生費用進行回答，并以總有效率為健康產出指標，分析兩組成本-效用。(6)比較兩組不良反應發生率。

1.6統計學方法 采用SPSS22.0軟件行t、χ2檢驗和秩和檢驗。

2 結 果

2.1療效 觀察組治療2 w后總有效率顯著高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療2 w后療效比較〔n(%),n=54〕

2.2血小板聚集功能 兩組治療2 w后PAG、CD62p、PAC-1均明顯低于治療前，且觀察組降低幅度明顯大于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組血小板聚集功能比較

與治療前比較：1)P<0.05，下表同

2.3炎癥與氧化應激反應 兩組治療2 w后SOD均明顯高于治療前，hs-CRP、IL-1β、IL-6、MDA均明顯低于治療前，且觀察組改善幅度明顯大于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組炎癥與氧化應激反應比較

2.4血管內皮功能 兩組治療2 w后NO、VEGF明顯高于治療前，ET-1明顯低于治療前，且觀察組改善幅度明顯大于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組血管內皮功能比較

2.5成本-效用 以對照組(低成本)為參照，觀察組增量成本-效用為588.66。見表6。

表6 兩組成本-效用比較

C為成本(入組患者住院費用之和除以54)，U為效用

2.6不良反應 兩組均未見明顯不良反應。

3 討 論

CIS局部腦缺血區分為中心區與周邊區，其中周邊區腦血流介于功能損害與形態損害缺血閾值之間，為缺血半暗帶，若能早期恢復血流灌注，可減少腦梗死面積，促使神經功能恢復。rt-PA靜脈溶栓適用于發病6 h以內CIS患者，可清除血栓，促進栓塞腦動脈血管重新通暢，挽救缺血半暗帶，對改善預后具有積極意義，但大量臨床實踐及既往研究發現，即使在時間窗內接受rt-PA靜脈溶栓治療，仍存在一定比例患者腦部未恢復血流灌注，因此考慮聯合治療〔4，5〕。而抗凝是CIS重要治療原則，聯合應用抗凝藥物則存在增加出血事件的風險，故如何選取合適藥物成為臨床難點。

中醫學中CIS屬于“中風”、“偏癱”等。《四大證全書》載有，“痰迷心竅，舌強不語，當滌痰為先”；《醫宗粹言》載有，“先因傷血，血逆則氣滯，氣滯則生痰，痰與血相聚，名曰瘀血加痰”；《醫方考》載有，“中風，手足不用……經絡中有濕痰死血也”。痰本于津，瘀本于血，痰瘀可互為因果，互結為病，一可上蒙清竅元神失司，二可阻于胸膈，滯于經絡隧竅，導致氣血運行不暢，故治療應以活血化瘀為原則。DGMI提取自銀杏葉，可活血化瘀通絡，適用于CIS治療，是一種較為新穎中藥制劑。仲崇金等〔6〕研究建立大鼠缺血性腦卒中急性期模型，以免疫組化技術觀察大鼠腦梗死體積及腦水腫情況，發現經DGMI處理大鼠腦梗死體積減小，腦水腫程度減輕。羅燕平等〔7〕、徐君等〔8〕動物學實驗表明，DGMI可減少自由基，修復血腦屏障，減少神經細胞凋亡。李朱勤等〔9〕研究指出，單一rt-PA靜脈溶栓總有效率為69.05%。本研究結果提示DGMI聯合rt-PA靜脈溶栓治療老年CIS療效顯著。

目前已證實CIS發生與血小板活化息息相關〔10，11〕。PAG可反映血液黏稠度與血小板聚集功能；CD62p存在于血小板表面、血管內皮細胞膜上，是一種跨膜蛋白質，在靜息血細胞表面呈低表達狀態，系細胞黏附分子，當受到相關因素刺激時如凝血酶、氧自由基等，可介導血小板黏附，在數分鐘甚至數秒內被大量釋放，促進血小板激活因子激活；PAC-1含有多種黏附蛋白特異性結合位點，是活化血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa的抗原決定簇，血小板活化后其通過結合黏附蛋白，促進血小板聚集，是引起血栓最后的共同途徑〔12，13〕。本研究結果提示DGMI聯合rt-PA靜脈溶栓能增強對血小板抑制作用，有利于改善患者病情。現代藥理研究表明，DGMI抑制血小板聚集機制為特異性置換血小板活化因子受體，這是其增加rt-PA靜脈溶栓效果重要原因〔14〕。此外根據以往研究，CIS發生后，機體可應激性產生炎癥反應及氧化應激反應，并加重患者神經功能損傷〔15〕。SOD能清除機體代謝過程產生有害物質，對抗氧自由基對細胞損傷，并具有修復受損細胞作用〔16〕；hs-CRP是較為敏感炎癥因子，可反映機體炎癥反應程度；IL-1β是一種具有多效性肽類活性因子，可啟動IL-1受體介導信號轉導通路，如核因子(NF)-κB、磷酸化P38絲裂原活化蛋白酶等，加速神經元凋亡〔17〕；IL-6為活化T細胞和成纖維細胞產生淋巴因子，根據秦世杰等〔18〕研究，IL-6與腦卒中患者預后具有一定相關性；MDA是常用脂質過氧化指標，可影響線粒體呼吸鏈復合物及線粒體內關鍵酶活性，加劇細胞膜損傷〔19〕。本研究結果提示DGMI聯合rt-PA靜脈溶栓可改善機體炎癥反應與氧化應激反應。

既往研究指出，內皮功能損傷是動脈粥樣硬化始動環節，而動脈粥樣硬化可通過影響血管舒縮功能干擾血流動力學，并介導血小板黏附與凝集〔20～22〕。NO/ET-1是維持正常內皮功能兩種重要因子，前者可舒張血管，增加血流量，后者具有收縮血管作用〔23～26〕。動物學實驗表明，缺血性腦卒中患者存在明顯NO/ET-1失衡〔27〕。VEGF是一種具有高度特異性促血管生成因子，且這種作用在目前已知因子中最強，能促進細胞外蛋白水解與新生毛細血管形成〔28～31〕。趙剛等〔32〕研究通過分析發現，VEGF與缺血性腦卒中存在一定相關性。本研究結果提示DGMI聯合rt-PA靜脈溶栓可改善患者血管內皮功能，有助于改善老年CIS患者腦部血流灌注。兩組均未見明顯不良反應，提示DGMI聯合rt-PA靜脈溶栓不會增加不良反應發生，臨床應用安全性高。另以對照組(低成本)為參照，觀察組增量成本-效用為588.66，提示每取得1個單位效用，觀察組需多支付588.66元，遠低于世界衛生組織所建議的3倍人均成本-效用閾值179 100元(2017年我國人均GDP 3倍為5.97萬元)，提示DGMI聯合rt-PA靜脈溶栓增加成本在可接受范圍內，具有良好成本-效用價值。值得注意的是，本研究入組患者中醫辨證分型為風痰阻絡證，DGMI聯合rt-PA靜脈溶栓對其他辨證分型如陰虛風動、風陽上擾等，是否可取得相似效果仍有待于后續大量樣本、深入探討。