胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者臨床特征及預(yù)后影響因素分析

陳飛帆， 陳聰穎， 張雅婧， 張藝譯， 黃銀實， 徐 敏

上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院 消化科， 上海市胰腺病重點實驗室， 上海 200080

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(pancreatic neuroendocrine tumor，PNET)起源于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌細胞，是一種臨床相對少見的腫瘤，約占胰腺所有腫瘤的2%，年發(fā)病率為2/10萬～3/10萬[1-2]。PNET分為功能性和無功能性兩類，功能性PNET依據(jù)分泌激素不同表現(xiàn)為相應(yīng)臨床癥狀；無功能性PNET缺少典型癥狀及體征，早期診斷困難。PNET發(fā)展相對緩慢，若早期確診并及時手術(shù)，可取得較好的預(yù)后。CT和MRI已成為評估胰腺腫瘤主要的影像學(xué)方法[3]，對腫瘤定性診斷及預(yù)后評估有重要價值。本研究回顧性分析PNET患者的臨床特點、影像學(xué)及病理資料，以探討PNET的發(fā)病特點、影像學(xué)特征及預(yù)后影響因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取本院2012年3月-2019年4月經(jīng)病理診斷確診為PNET的患者54例，其中男19例，女35例，年齡19～83歲，中位年齡57歲。本研究方案經(jīng)由上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院倫理委員會審批(批號：2019YK067)，患者均簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標準

1.2.1 納入標準 (1)經(jīng)手術(shù)或穿刺獲取標本，最終經(jīng)病理確診為PNET。(2)入選患者術(shù)前2個月內(nèi)接受影像學(xué)檢查。

1.2.2 排除標準 (1)臨床表現(xiàn)可疑但未經(jīng)病理確診患者。(2)病理表現(xiàn)為胰腺其他腫瘤合并散在神經(jīng)內(nèi)分泌細胞患者。

1.3 研究方法 收集患者臨床資料、手術(shù)方式、腫瘤大小、位置、病理分級、TNM分期、影像學(xué)等資料。通過電話及門診復(fù)診形式進行隨訪，隨訪時間截止至2019年4月29日。計算PNET患者總生存期(overall survival，OS)及無病生存期(disease-free survival time，DFS)，其中OS是指患者確診至死亡或最后隨訪時間；DFS是指患者接受根治性切除術(shù)后至腫瘤復(fù)發(fā)或由于疾病進展導(dǎo)致患者死亡或最后隨訪時間。采用世界衛(wèi)生組織2010年消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤命名及分類標準[4]，根據(jù)腫瘤核分裂象及增殖指數(shù)Ki-67將PNET分為3個病理分級(G1、G2、G3)。采用2017年美國癌癥協(xié)會腫瘤分期標準[5]，根據(jù)腫瘤大小、位置、侵犯程度及轉(zhuǎn)移情況等將PNET分為4個分期(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS25.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。采用Kaplan-Merier法進行生存分析，并用log-rank進行組間差異檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn) 54例PNET包括功能性7例(13.0%)和無功能性47例(87.0%)。功能性PNET患者中，5例胰島素瘤患者主要表現(xiàn)為頭暈、心悸，低血糖發(fā)作時血糖降低；1例胃泌素瘤患者反復(fù)消化性潰瘍發(fā)作，40年前消化道大出血1次；1例患者確診為多發(fā)性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤Ⅰ型，首發(fā)癥狀為嘔吐伴腹瀉。無功能性PNET患者中，21例(44.7%)無明顯臨床癥狀，因體檢發(fā)現(xiàn)腫瘤就診；26例(55.3%)表現(xiàn)為非特異性癥狀，包括腹痛、腹脹、惡心嘔吐、腹瀉及體質(zhì)量減輕等。

2.2 影像學(xué)特征 常規(guī)影像學(xué)檢查包括B超、CT、MRI等。33例患者行超聲檢查，主要表現(xiàn)為低回聲區(qū)，檢出率為69.7%(23/33)，最小檢出直徑1.3 cm。49例患者接受CT檢查，41例患者接受MRI檢查，分別占入組患者的90.7%、75.9%。CT與MRI對PNET的檢出率分別為93.9%(46/49)、100%(41/41)，最小檢出直徑分別為0.67、0.80 cm。分析結(jié)果顯示，CT(χ2=8.250，P=0.010)和MRI(χ2=6.048，P=0.031)中，腫瘤邊界不清預(yù)示更高的腫瘤復(fù)發(fā)率或患者病死率(表1、2)。

2.3 手術(shù)及病理結(jié)果 54例PNET患者中52例行手術(shù)切除治療，包括開腹手術(shù)43例(82.7%)，腹腔鏡手術(shù)9例(17.3%)。手術(shù)主要方式有胰體尾切除術(shù)27例(51.9%)，胰十二指腸切除術(shù)17例(32.7%)，胰腺腫瘤剜除術(shù)4例(7.7%)；2例(3.8%)患者術(shù)前發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，因其強烈意愿行根治性胰十二指腸切除術(shù)+轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)；2例(3.8%)患者因腹腔嚴重黏連，僅接受姑息性切除術(shù)。另2例未接受手術(shù)切除的患者經(jīng)B超下胰腺穿刺活檢確診為PNTE后，通過生長抑素受體顯像檢查，提示生長抑素受體表達陽性，接受生長抑素類似物(somatostatin analogues，SSAs)治療。

表1 PNET患者CT特征與預(yù)后關(guān)系(n=33)

表2 PNET患者MRI特征與預(yù)后關(guān)系(n=34)

所有患者均行病理檢查，腫瘤直徑范圍為0.2～13.5 cm，平均2.5 cm；22例腫瘤直徑<2 cm，32例腫瘤直徑≥2 cm。腫瘤位于胰頭19例(35.2%)，胰頸3例(5.6%)，胰體尾28例(51.9%)，多部位發(fā)生4例(7.4%)。本研究手術(shù)患者中病理分級包括G1期24例(46.2%)，G2期22例(42.3%)，G3期6例(11.5%)，2例僅接受穿刺確診的患者病理分級難以評估。腫瘤分期包括Ⅰ期17例(31.5%)、Ⅱ期26例(48.1%)、Ⅲ期9例(16.7%)、Ⅳ期2例(3.7%)。本研究中，病理提示31例(57.4%)PNET無侵襲性，23例(42.6%)有侵襲性，包括手術(shù)切緣侵犯，鏡下胰周浸潤，脈管癌栓，神經(jīng)侵犯，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，遠處轉(zhuǎn)移等方式。

2.4 生存分析 截至2019年4月，納入患者OS為1～86個月，DFS為1～71個月，5年總體生存率為92.0%，中位生存期21個月。4例患者死亡，3例死于腫瘤進展，1例死于術(shù)后嚴重并發(fā)癥；6例患者出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。52例手術(shù)患者的生存分析結(jié)果顯示，TNM分期、病理分級、手術(shù)切緣陽性、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠處轉(zhuǎn)移均與OS有關(guān)(P值均<0.05)(表3)。

表3 PNET手術(shù)患者5年生存率的影響因素(n=52)

3 討論

大部分PNET為無功能性，占75%～85%，患者常無臨床癥狀，多因體檢偶然發(fā)現(xiàn)，或腫瘤增大產(chǎn)生腹痛、腹脹等臨床表現(xiàn)[6]。功能性PNET依據(jù)其分泌激素表現(xiàn)為不同癥狀，常見的有胰島素瘤和胃泌素瘤。胰島素瘤典型表現(xiàn)為Whipple三聯(lián)征，本研究中5例胰島素瘤患者均出現(xiàn)低血糖、頭暈癥狀。胃泌素瘤可引起消化道潰瘍，本研究中1例胃泌素瘤患者因反復(fù)消化道潰瘍而多次就診。

影像學(xué)是PNET患者術(shù)前重要的檢查方法。CT可以顯示腫瘤大小、位置、性質(zhì)、邊界及強化情況，亦可顯示有無鈣化及淋巴結(jié)腫大，從而輔助判斷轉(zhuǎn)移情況。MRI檢測敏感度高于CT和B超，對CT難以定性的腫瘤有重要作用。影像學(xué)檢查不僅可用于評估PNET分期，也可用于指導(dǎo)制訂手術(shù)策略，進行術(shù)前預(yù)后評估。在CT和MRI檢查中，腫瘤邊界不清是PNET分級和分期的重要預(yù)測因子[7-10]。本研究發(fā)現(xiàn)，CT與MRI示腫瘤邊界不清患者的術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率和病死率較高。此外，Canellas等[11]對80例PNET患者分別采用1.5T和3.0T MRI進行檢查評估，結(jié)果表明腫瘤直徑>2 cm、T2加權(quán)像不典型病灶、胰管擴張均會縮短患者無進展生存期。超聲內(nèi)鏡和PET-CT可作為CT及MRI的補充檢查方法，超聲內(nèi)鏡下引導(dǎo)細針穿刺獲取病理組織明確診斷，PET-CT可用于術(shù)前評估患者全身轉(zhuǎn)移情況，為治療方案制訂提供參考。

PNET治療仍以根治性手術(shù)切除為主。趙旭東等[12]通過對44例PNET患者臨床資料進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)是否接受根治性手術(shù)是影響患者OS的危險因素。手術(shù)選擇應(yīng)遵循個體化治療原則，依據(jù)腫瘤部位、大小、浸潤及轉(zhuǎn)移等情況確定不同手術(shù)方式。本研究分析結(jié)果顯示，納入患者以開腹行根治性切除術(shù)為主。PNET TNM分期及病理分級可用于指導(dǎo)治療方案評估預(yù)后[7,13]，患者分期及分級越高，惡性程度越重，預(yù)后越差。本研究中，病理分級G1和G2期患者多于G3期，分期以Ⅰ、Ⅱ期為主，屬于低度惡性腫瘤。手術(shù)是PNET患者主要治療手段，行根治性手術(shù)切除可有效延長生存期，若因廣泛轉(zhuǎn)移不能完全切除腫瘤，可行姑息性切除術(shù)結(jié)合生物治療及靶向治療等，以改善患者癥狀，提高生存率。對于分化較好的PNET，SSAs和干擾素是重要的輔助治療藥物，但干擾素因其副作用現(xiàn)已較少應(yīng)用。歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會(ENETS)指南[14]推薦SSAs作為生長抑素受體表達陽性的PNET首選治療藥物。本研究中有2例患者接受SSAs治療，預(yù)后良好。對于晚期PNET，靶向治療藥物酪氨酸激酶抑制劑和哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑能顯著延長患者的OS[15-16]。采用放射性標記的SSAs進行肽受體放射性核素治療(peptide receptor radionuclide therapy，PRRT)可有效緩解進展期PNET患者臨床癥狀，改善預(yù)后。Imhof等[17]對1109例接受放射性核素釔90(90Y)治療患者的研究發(fā)現(xiàn)，378例(34%)出現(xiàn)了形態(tài)學(xué)緩解，329例(29.7%)出現(xiàn)了癥狀改善，中位生存期為94.6個月。然而由于PRRT可能引起腎功能損害及全血細胞減少，指南[14]僅推薦PRRT嘗試用于SSAs或靶向治療失敗且生長抑素受體表達陽性的患者。

國內(nèi)研究[18]報道PNET患者5年總體生存率約74.8%，本研究統(tǒng)計結(jié)果為92.0%，高于國內(nèi)報道，可能與隨訪時間較短相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，腫瘤分期、病理分級、手術(shù)切緣侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠處轉(zhuǎn)移均影響患者OS，與國外研究[13,19-21]一致。此外，其他一些因素同樣會影響患者預(yù)后。Ballian等[22]發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑>5 cm、神經(jīng)侵犯的患者DFS更短；嗜鉻粒蛋白A>5倍正常值上限患者的預(yù)后更差[23]。由于本研究納入樣本量較小，隨訪時間較短，不可避免地存在一些偏倚，未來需多中心、大樣本研究，以進一步提高對PNET的診療水平。

綜上所述，PNET發(fā)病率較低，以無功能性為主，早期確診困難，根治性手術(shù)可取得較好預(yù)后，考慮到手術(shù)風(fēng)險及術(shù)后并發(fā)癥，明確PNET預(yù)后因素十分重要。通過對PNET患者進行CT、MRI檢查評估，結(jié)合病理診斷分析，可為PNET治療方案及預(yù)后提供重要參考價值，提高患者生活質(zhì)量，延長患者生存時間。