射頻消融術和微創切除術治療小肝細胞癌短期及長期效果比較的Meta分析

湯金全， 何 攀， 蘇 松， 羅 斌,， 方 程， 李 波， 夏先明， 李玉偉

1 西南醫科大學附屬醫院 a.介入醫學部; b.肝膽外科， 四川 瀘州 646000；2 瀘州市人民醫院 介入導管室， 四川 瀘州 646000

肝細胞癌(HCC)是世界上最常見的惡性腫瘤之一。隨著診斷技術的發展及廣泛應用，不僅為微小肝癌高危人群的早期篩查提供了路徑[1]，同時也為小肝細胞癌(small hepatocellular carcinoma, SHCC)患者早期臨床干預及獲得更好的預后提供了方法[2]。肝移植是SHCC治療的理想方法，它可以將患者5年生存率提高到75%～92%[3]。但由于供體短缺及費用昂貴，只有少部分患者能獲得這種治療[4]。

肝切除術和射頻消融術(radiofrequency ablation, RA)亦是SHCC的治療方法[5-6]。最近，由于腹腔鏡技術的更新和機器人平臺的批準臨床使用[7]，微創肝切除術(minimally invasive hepatectomy,MIH)逐漸被證實是一種安全有效的手術方法[8-9]。此外，與開腹手術相比，MIH在短期療效方面具有明顯優勢，且在長期療效方面與開腹手術相當[10]。與此同時，RA在安全性、成本效益及侵入性方面也顯示出其獨特的優勢，并且該技術可重復操作[5,11]。而在治療SHCC患者時，究竟應該采取何種方法對患者有利，目前仍存在爭議。

目前，對RA和MIH在SHCC治療中的有效性和安全性，還沒有進行過大樣本Meta分析比較。因此，考慮到缺乏證據，本Meta分析的目的是系統回顧已發表的文獻，評估這兩種SHCC治療方法的長期和短期臨床效果，為臨床實踐提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 檢索PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library、中國生物醫學文獻數據庫、中國知網數據庫、萬方數據庫和維普數庫從建庫至2019年8月關于比較RA和MIH治療SHCC患者的臨床對照研究。英文檢索詞包括：radiofrequency ablation,ablation,laparoscopic hepatectomy,laparoscopic,robotic hepatectomy,robotic,minimally invasive surgical resection,small hepatocellular carcinoma,hepatocellular carcinoma,liver tumors；中文檢索詞包括：射頻消融，消融術，腹腔鏡肝切除術，機器人肝切除術，微創手術切除，小肝癌，肝細胞癌，肝臟腫瘤。

1.2 納入標準 (1)符合原發性肝癌的診斷；診斷依據為肝活組織檢查標本的細胞組織學證據，如果沒有活組織檢查證據，借助放射成像技術，包括超聲造影、計算機斷層掃描和磁共振成像診斷；(2)比較RA與MIH治療SHCC已發表的對比研究；(3)HCC診斷符合米蘭標準；(4)主要的門靜脈/肝靜脈分支沒有被侵犯，而且肝外沒有轉移灶；(5)沒有接受過經肝動脈化療栓塞術、常規手術、化療或其他抗腫瘤治療；(6)納入研究至少包含以下結果之一，短期結果包括：手術時間、住院時間、術后總體并發癥發生率；長期結果包括：1年和3年的總體生存率、無病生存率和局部復發率；(7)本研究無語言限制，中文研究限于北大中文核心期刊。

1.3 排除標準 (1)嚴重的門靜脈高壓；(2)病理上合并有膽管癌、混合肝細胞癌或肝轉移；(3)個案報道、摘要、會議報告或者實驗論文；(4)沒有全文，同時從摘要中不能提取有效數據的研究。

1.4 數據提取 2位評價者獨立進行文獻檢索、資料提取并進行質量評價，如遇到不一致的情況，則通過雙方討論或征求第3位評價者的意見。對于沒有均值和標準差的定量數據，如果無法從作者處獲得缺失的信息，則采用基于中位數、范圍和樣本量的均值和標準差估算方法進行計算[12-13]。

1.5 質量學評價 對隨機對照試驗研究的方法學質量評估，采用Jadad 量表[14]進行評分，分數≥ 3分表明該隨機對照試驗是相對高質量的研究。對非隨機對照試驗研究的質量評價均采用紐卡斯爾-渥太華量表(NOS)進行評估，該量表已被廣泛用于非隨機研究的質量學評價中[15]，其對納入研究的質量評分，主要包括3個方面：研究對象的選擇、研究群體的可比性和結局評估。NOS最高評分為9分，如果分數>5分，表明該研究方法質量較高。

1.6 統計學方法 對所納入的文獻采用 Revman 5.1 軟件進行數據合并及處理。對研究中的連續性變量及二分類變量分別采用均數差(MD)及比值比(OR)為效應指標計算合并值及95%可信區間(95%CI)。并用Mantel-Haenszel檢驗法對研究進行異質性檢驗，以I2表示各研究之間的異質性。若I2≤ 50.0%，表明各研究結果差異無統計學意義(P≥ 0.1)，采用固定效應模型進行分析；若I2>50.0%，則表明有統計學異質性(P<0.1)，采用隨機效應模型進行分析；明顯的臨床異質性采用敏感性分析方法處理。發表偏倚則通過漏斗圖來判別是否存在發表偏倚[16]。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 檢索結果、納入研究特征及質量學評價 通過系統的檢索，最后本Meta分析納入7項回顧性隊列研究[5-6,17-21]，共包括737例患者。文獻篩選流程詳見圖1。納入研究基本特征及質量學評分見表1，納入的研究NOS評分均>5分，因此，均為高質量研究。

2.2 Meta 分析結果

2.2.1 短期療效的比較

2.2.1.1 手術時間和住院時間 5篇研究[5-6,18-20]報道了手術時間和住院時間。異質性檢驗提示各研究間存在異質性(手術時間：I2=100%,P<0.01;住院時間：I2=52%,P=0.08)，選用隨機效應模型。結果顯示,RA組手術時間(MD=-206.57，95%CI：-387.28～-25.86,P=0.03)及住院時間(MD=-4.02,95%CI:-4.94～-3.10,P<0.01)明顯短于MIH組(圖2)。

表1 納入研究基本特征及質量學評分

注：RCS,回顧性隊列研究。

2.2.1.2 術后總體并發癥 6篇研究[5-6,18-21]報道了術后總體并發癥。異質性檢驗提示各研究間不存在異質性(I2=15%,P=0.32)，選用固定效應模型。結果顯示，RA組總體并發癥發生率明顯少于MIH組(OR=0.31,95%CI： 0.20～0.47,P<0.01)(圖3)。

2.2.2 長期療效的比較

2.2.2.1 1年和3年總體生存率 5篇研究[5-6,19-20]報道了術后1年和3年總體生存率。異質性檢驗提示各研究間不存在異質性(1年：I2=0,P=0.79;3年：I2=0,P=0.76)，選用固定效應模型。結果顯示，2組術后1年生存率比較，差異無統計學意義(P>0.05)，而RA組術后3年總體生存率明顯低于MIH組(OR=0.55,95%CI： 0.36～0.84，P<0.01)(圖4)。

2.2.2.2 1年和3年無病生存率 4篇研究[5-6,17,19]報道了術后1年和3年無病生存率。異質性檢驗提示各研究間不存在異質性(1年:I2=37%,P=0.19;3年：I2=0,P=0.58)，選用固定效應模型。結果顯示，MIH組術后1年無病生存率(OR=0.63,95%CI： 0.41～0.98，P=0.04)和術后3年無病生存率(OR=0.51,95%CI： 0.34～0.74，P<0.01)均明顯高于RA組(圖5)。

2.2.2.3 局部復發率 6篇研究[5-6,17,19-21]報道了術后局部復發率。異質性檢驗提示各研究間不存在異質性(I2=0,P=0.53)，選用固定效應模型。結果顯示，MIH組術后較RA組具有較低的局部復發率(OR=1.87, 95%CI： 1.31～2.68，P<0.01)(圖6)。

2.2.3 術后敏感性分析和發表偏倚評估 異質性檢驗分析結果提示在手術時間、住院時間比較上，各研究間存在明顯異質性，采用逐一排除單項研究的方法對結局指標進行敏感性分析。結果顯示，所考慮的任何參數或異質性水平的OR或MD的方向或統計意義均無變化。對術后總體并發癥進行漏斗圖分析，結果顯示漏斗圖中6個點在漏斗圖兩側分布對稱(圖7)，提示不存在發表偏倚。

3 討論

本研究分析結果顯示，2組間1年的總體生存率沒有顯著差異，而術后3年總體生存率MIH組的明顯高于RA組。同時，在平均隨訪時間內，RA組的局部復發率較高,術后總體并發癥更少，手術時間和住院時間更短。

一方面，在正常情況下，SHCC患者很少在確診后1年內死于本病，且該病的復發往往對SHCC患者的生存率有緩慢的漸進影響[22]。值得注意的是，復發可以通過重復RA、肝切除或經肝動脈化療栓塞術治療，所有這些治療措施都可能影響生存率[23-24]。在目前的Meta分析[25]中，發現了局部復發在RA治療后更頻繁。此外，根據Rhim等[25]的研究，RA在肝消融術中的應用受到多種因素的限制：(1)消融體積的限制；(2)部分腫瘤由于位置危險，手術技術上不可行；(3)散熱器效應，即臨近大血管的散熱作用，可能對消融產生負效應。因此，本研究結果可能是由于SHCC腫瘤消融不成功、散熱效應或腫瘤鄰近肝臟存在靜脈侵犯所致。此外，RA治療的安全范圍比MIH治療的安全范圍小；在MIH中，通常會切除整個包含腫瘤的節段，這樣對原發腫瘤就可以進行徹底的清除。同時任何潛在的顯微病變和癌癥栓塞的部位都可能被完全清除[26]。因此，這可能解釋了為什么在MIH中局部復發率較低。

另一方面，RA作為一種微創治療方法，通過產生高頻電流，在保留正常肝實質的同時，引起肝組織離子震動和熱能轉化，從而引起深部熱損傷[27]。整個操作過程中，不需要全身麻醉。大多數接受經皮RA治療的患者只需要住院2～3 d，甚至可以當天出院[28-29]。因此，RA治療可以獲得更少的并發癥、更短的手術時間和更短的住院時間。

此外，本研究也存在以下局限性 :(1)筆者只檢索了公開發表的中英文文獻，可能導致一些以非中英文發表的文獻未被納入；(2)在手術時間、住院時間分析中發現了納入研究的異質性，因此，本研究使用了隨機效應模型，這可能削弱結果的證據；(3)分析結果可能會受小樣本量研究的影響。

綜上所述，當前證據顯示，在SHCC的治療中，RA可以獲得較好的短期效果及安全性，但長期效果差；而MIH可以獲得較好的長期效果，但短期效果差。