急性食管胃底靜脈曲張破裂出血行急診經頸靜脈肝內門體分流術后發生肝性腦病的危險因素分析

姚運海， 羅 艷， 朱京樂， 甘建和， 趙衛峰

1 蘇州大學附屬第一醫院 感染科/肝病ICU， 江蘇 蘇州 215006；2 湖南省婦幼保健院 醫務部， 長沙 410007

肝硬化失代償主要臨床表現為肝功能減退和門靜脈高壓所致的并發癥[1-2]。其中食管胃底靜脈曲張破裂出血是當肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient，HVPG)達到12 mm Hg后發生的嚴重且致死性的并發癥，具有高發病率、高病死率的特點[3]。經頸靜脈肝內門體分流術(transjugular intrahepatic portosystemic shunt, TIPS)近年來廣泛應用于門靜脈高壓相關性并發癥的治療，較胃鏡下治療及藥物治療防止再出血方面具有優勢[4]，但是由于包括術后肝性腦病(HE)在內的一些嚴重不良事件不可預測性，其在各大指南中，一直作為挽救性治療手段。本研究旨在通過術前可及性臨床資料回顧性探索急性食管胃底靜脈曲張破裂出血早期TIPS術后HE發生的危險因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2013年1月-2018年12月在蘇州大學附屬第一醫院因失代償期肝硬化伴急性食管胃底靜脈曲張破裂出血接受內鏡或者藥物治療失敗，72 h內行覆膜支架TIPS治療的患者為研究對象。入院常規收集患者TIPS術前的臨床資料及TIPS過程中的臨床指標。入選標準：符合中華外科學分會門靜脈高壓癥學組制定的《肝硬化門靜脈高壓癥食管胃底靜脈曲張破裂出血的診治共識(2015版)》[5]，且所有入組患者均于術前12～24 h內電子胃鏡檢查明確診斷為食管胃底靜脈曲張破裂出血。排除標準：資料不完整的病例、術前診斷為肝衰竭、胃十二指腸潰瘍出血、消化道惡性腫瘤性出血、不明原因的消化道出血及其他經胃鏡排除的非門靜脈高壓性出血等。本研究經蘇州大學附屬第一醫院倫理委員會批準實施(倫審批第156號)，所有檢測均獲得患者家屬知情同意。

1.2 分組 對納入的肝硬化伴食管胃底靜脈曲張破裂出血患者追蹤隨訪24周，排除資料不完整病例及失訪者。根據術后發生HE情況分為HE組和非HE組。HE診斷標準符合2018年中華醫學會肝病學分會制定的《肝硬化肝性腦病診療指南》[6]，HE的分級參考West-Haven HE分級標準[7]。

1.3 治療方法 TIPS治療的目標及術前術后治療方案：HVPG較基線水平下降至少20%或者下降至12 mm Hg以下[3,8]，根據此目標選擇6～12 mm支架建立通路(支架選擇均為e-PTFE-腹膜支架，因8 mm支架既能有效預防再出血發生，同時可降低術后HE發生，故為首選；個別通過術中測定門靜脈壓力梯度選擇使用6、10或12 mm支架。其中予以8 mm支架者86例，占92.47%)。術后所有患者均需臥床心電監護24 h，常規護肝、預防HE等治療。術后抗凝方案由皮下低分子肝素注射逐步過渡至口服利伐沙班片，患者依從性良好，且按醫囑服藥，定期隨訪。術后HE預防方案按照《肝硬化肝性腦病診療指南》[6]進行：所有患者術后均接受預防感染、通暢腸道防止腸道菌群失調、維持內環境和電解質穩定、補充白蛋白及門冬氨酸鳥氨酸等治療。

1.4 數據收集 收集患者術前臨床資料，包括性別、年齡、病因、合并癥，血生化指標包括WBC、PLT、紅細胞比積(Hct)、TBil、AST、Alb、血清肌酐(SCr)、PT等，根據實測值分別計算每位患者的MELD評分，記錄TIPS支架植入前測得的肝靜脈鍥壓與游離壓差值計算所得HVPG值。

2 結果

2.1 一般資料 共入組食管胃底靜脈曲張患者93例，一般資料詳見表1，其中HE組36例，非HE組57例，HE發生率為38.71%。接受TIPS治療前兩組的MELD評分、HVPG比較差異有統計學意義(P<0.05)，其余各指標差異均無統計學意義(P值均>0.05)。

2.2 HE診斷及分級 36例HE組患者中0～1級17例(47.222%)，2級9例(25.000%)，3級6例(16.667%)，4級4例(11.111%)。

2.3 TIPS術后HE的影響因素 將兩組性別(男=0，女=1)、年齡、WBC、PLT、Hct、TBil、AST、Alb、SCr、PT、MELD評分、HVPG進行比較，單因素分析結果顯示年齡、PT、MELD評分、HVPG差異均有統計學意義(P值均<0.1)(表2)。進一步多因素logistic回歸分析結果顯示MELD評分、HVPG是肝硬化合并食管胃底靜脈曲張破裂出血TIPS術后發生HE的危險因素(P值均<0.05)(表3)。

表1 患者接受TIPS支架植入前的一般資料

表2 logistic單因素分析

注：OR，比值比；95%CI，95%可信區間。

表3 logistic多因素分析

3 討論

TIPS是肝靜脈及門靜脈主要分支之間的人工分流通道，廣泛用于治療門靜脈高壓相關并發癥[7,9]。食管胃底靜脈曲張破裂出血是門靜脈高壓嚴重且致命的并發癥，TIPS通過快速降低門靜脈壓力，對治療急性靜脈曲張破裂出血有益[10]。與內鏡下硬化、套扎相比，TIPS可降低再出血率，但并不能提高生存率，并且在1～2.5年內增加包括HE在內的并發癥發生率，因此，不建議將TIPS作為食管胃底靜脈曲張破裂出血的首選治療方法[4,11]。

HE為TIPS術后的主要并發癥之一，一直受到廣泛關注。本研究共納入93例肝硬化急性食管胃底靜脈曲張破裂出血內鏡或者藥物治療失敗，并在72 h內行覆膜支架TIPS治療的患者，分析TIPS術后HE危險因素。術后HE發生率為38.710%，以0～1級為主，占總HE 的47.222%，致死性HE(3～4級)10例，占總HE的27.778%，發生率與既往研究[8,12]相似。Abraldes等[13]研究顯示TIPS術后短期明顯HE發生率為25%～45%，常規降血氨、通暢大便、改善腸道微生態等治療HE很快得以緩解[8]，但是術后數月內由于腦神經細胞不能適應腸源性毒素影響，術后HE發生率可能更高，甚至超過40%[14-15]，主要發生機制為TIPS術后門體分流增加，內毒素等含氮代謝產物未經肝臟代謝而直接進入體循環，對血腦屏障產生破壞作用，進而引起中樞神經系統功能紊亂[16]。既往報道[17]對TIPS術后嚴重且難治性HE，選擇限制支架內分流，甚至肝移植治療。本研究統計了接受TIPS治療術后24周的HE發生率，臨床明顯HE發生率不在少數，其中2例行肝移植治療，1例行支架內封堵術，3例因反復嚴重HE而放棄治療，其他4例經過內科綜合治療好轉。

MELD評分可對短期、中期病死率進行有效的預測，且其評價指標獲得簡單、客觀、易于計算，在慢性肝病患者肝功能儲備及預后的評分系統中，MELD評分對終末期肝病患者TIPS術后的病死率具備良好的預測能力[18]。本研究通過對比術前資料發現，兩組患者術前MELD評分、HVPG有明顯差異(P值均<0.05)，進一步單因素及多因素logistic回歸分析顯示，MELD評分及HVPG是TIPS術后發生HE的危險因素。對不同病因、不同病情的肝硬化患者3個月、半年、1年的生存率進行了大規模的統計分析，證實MELD評分對終末期肝病患者生存率的預測是有效的[19-20]，多因素分析顯示Child-Pugh評分及術前隱性HE均與術后HE呈獨立相關[21]。既往研究[3]顯示HVPG對肝硬化分期、相關并發癥治療預后均有指導意義，嚴重門靜脈高壓者，尤其是已出現食管胃底靜脈曲張破裂出血，處于失代償期，HVPG是預測失代償期肝硬化患者長期病死率的良好指標[22]。研究[23]顯示，當HVPG下降至12 mm Hg或者較基線至少下降20%后，可顯著降低門靜脈高壓性出血發生。有研究[24]顯示TIPS術后門靜脈壓力梯度下降60%是術后HE發生的預測指標，TIPS術后門靜脈壓應該高于5 mm Hg，若低于此值，會增加HE發生率[25]。故而推測TIPS術后發生HE患者，患者肝功能儲備已嚴重下降，當支架植入分流發生后，為達到治療目的，HVPG越高，肝臟儲備功能越差，HE發生風險也越高，預后亦越差。

綜上所述，失代償期肝硬化合并食管胃底靜脈曲張是常見并發癥，也是嚴重并發癥，TIPS是一種有效且廣泛使用的食管胃底靜脈曲張破裂出血挽救性治療方法，HE是術后常見的并發癥，該術后并發癥預測一直是難點和重點，本研究中發現MELD評分及HVPG均是良好的預測指標，為臨床術前優選患者提供幫助。