局部枸櫞酸抗凝與低分子肝素抗凝對行CRRT治療膿毒癥患者療效及對凝血功能的影響

駱 強，卿山林，田 中，姜涵文

膿毒癥患者病情兇險、進展較快，具有極高的病死率，雖臨床已使用極強的抗生素及疫苗，但其總體病死率仍高居不下。文獻報道，膿毒癥患者門診治療的病死率為1%～5%，普通病房治療的病死率為5%～12%，重癥病房治療的病死率可高達50%以上。膿毒癥患者常易并發急性腎損傷，亦顯著增加患者的死亡風險[1-2]。

連續性腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy, CRRT)在危重患者的救治過程中發揮重要作用，其可替代機體腎臟功能清除炎性介質、調節免疫功能、維持血流動力學穩態及糾正內環境紊亂[3-4]。CRRT需將血液引至體外，且治療時間長，因管路及濾器中凝血等因素會導致治療中斷，增加醫療工作量及患者血液的流失，過度抗凝亦會導致出血而增加病死率[5]。因此，抗凝是確保CRRT順利進行的關鍵環節。低分子肝素及枸櫞酸是臨床常用的抗凝藥物，低分子肝素由于增加出血風險、造成肝素誘導血小板減少，不適用于具有出血傾向或活動性出血的患者[6]。局部枸櫞酸抗凝是一種體外抗凝方法，相較于低分子肝素，能夠降低出血風險，且對患者凝血系統影響較少、抗凝效果好、出血并發癥少，被認為是取代低分子肝素抗凝的理想抗凝技術[7]。本研究分別將局部枸櫞酸抗凝與低分子肝素抗凝應用于實施CRRT治療的膿毒癥患者，旨在探討這兩種方式的療效及安全性。現報告如下。

1 資料與方法

1.1納入與排除標準

1.1.1納入標準：符合《拯救膿毒癥運動(SSC)2012指南更新》[8]中相關診斷標準；均于我院重癥監護室(ICU)行CRRT治療；采用全身低分子肝素或局部枸櫞酸抗凝治療；血管通路功能正常；所有患者均對本研究知情并簽署知情同意書，本研究經醫院倫理委員會批準通過。

1.1.2排除標準：嚴重活動性出血；血液系統疾病患者；凝血功能障礙；維持性腹膜透析或血液透析患者；無法糾正的低氧血癥或低血壓；中心靜脈置管血流不暢，無法順利實施CRRT治療；肝、腎嚴重功能不全或障礙；對本研究藥物過敏或禁忌證患者。

1.2一般資料 選取我院2017年1月—2018年12月收治的80例實施CRRT治療的膿毒癥患者為研究對象，按抗凝方式不同分為枸櫞酸組和低分子肝素組，每組40例。枸櫞酸組男22例，女18例；年齡為55～78(63.59±5.86)歲；病程為1～3(1.62±0.51)d；原發病：重癥急性胰腺炎16例，重癥膽管炎12例，感染性休克9例，腹腔感染2例，腸梗阻合并小腸壞死1例。低分子肝素組男20例，女20例；年齡為54～78(62.72±6.03)歲；病程為1～3(1.58±0.55)d；原發病：重癥急性胰腺炎15例，重癥膽管炎12例，感染性休克10例，腹腔感染2例，腸梗阻合并小腸壞死1例。2組性別、年齡、病程及原發病等基線資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3方法

1.3.1CRRT方法：2組患者均給予連續靜脈-靜脈血液濾過模式進行CRRT治療。采用美國百特床旁血濾機(德國貝朗公司)，濾器(Diacap Acute)，血流量速率為(200～250)ml/min，血流滯緩速率為(2000～3000)ml/h，采用前稀液的方式進行輸入，速率依據病情調整。

1.3.2抗凝方案：①枸櫞酸組患者采用局部枸櫞酸抗凝。通過血管動脈端輸入濃度為4%的枸櫞酸鈉(成都青山利康藥業有限公司，國藥準字：H20045612)，輸入速率為血流速率的2.5%，同時通過外周靜脈補充10%的葡萄糖酸鈣，速率為枸櫞酸鈉速率的6.1%。依據血鈣、血氣分析結果及置換液量調整輸入量和速度，濾器前的鈣離子每變化0.1 mmol/L時，補鈣速度則應隨之發生變化0.5 mmol/h。②低分子肝素組患者采用低分子肝素抗凝。采用低分子肝素注射液(齊魯制藥有限公司，國藥準字：H20030429，規格：5000 IU/0.4 ml)，初始劑量為15～20 IU/(kg·h)，追加劑量5～10 IU/(kg·h)。動態監測凝血指標及血管路動靜脈壓變化、管路、濾器等情況以合理調整劑量，在CRRT治療結束前1～2 h停用。

1.4觀察指標及方法

1.4.1凝血功能和血濾效果：2組患者均于CRRT治療前后采集靜脈血3～5 ml，以3000 r/min離心10 min后收集血清，于-20℃低溫保存。采用酶聯免疫法檢測2組治療前后的凝血功能[凝血酶原時間(PT)、凝血酶時間(TT)、活化的部分凝血活酶時間(APTT)]及血濾效果[總膽紅素(TB)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)水平]。

1.4.2腎功能：2組患者均于治療前后清晨空腹采集靜脈血3～5 ml，以3000 r/min離心10 min后收集血清，于-20℃低溫保存。采用酶聯免疫法檢測血尿素(BUN)、肌酐(Cr)水平。

1.4.3濾器使用壽命：記錄2組濾器使用時間。

1.4.4不良反應：記錄2組治療過程中切口出血、氣管出血等、新發消化道出血發生情況。

2 結果

2.1凝血功能比較 2組治療前PT、TT及APTT水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；2組治療后PT、TT及APTT水平均較治療前顯著上升，且枸櫞酸組PT、TT及APTT水平顯著低于低分子肝素組(P<0.05)。見表1。

表1 2組膿毒癥患者凝血功能比較

注：枸櫞酸組采用局部枸櫞酸抗凝，低分子肝素組采用低分子肝素抗凝；PT為凝血酶原時間，TT為凝血酶時間，APTT為活化的部分凝血活酶時間；與治療前比較，aP<0.05；與低分子肝素組比較，cP<0.05

2.2腎功能比較 2組治療前BUN、Cr水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；2組治療后BUN、Cr水平均較治療前顯著下降(P<0.05)，但組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組膿毒癥患者腎功能指標比較

注：枸櫞酸組采用局部枸櫞酸抗凝，低分子肝素組采用低分子肝素抗凝；BUN為尿素，Cr為肌酐；與治療前比較，aP<0.05

2.3血濾效果比較 2組治療前TB、CK-MB水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；2組治療后TB、CK-MB水平均治療前較顯著下降(P<0.05)，但組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組膿毒癥患者血濾效果比較

注：枸櫞酸組采用局部枸櫞酸抗凝，低分子肝素組采用低分子肝素抗凝；TB為總膽紅素，CK-MB為肌酸激酶同工酶；與治療前比較，aP<0.05；與低分子肝素組比較，cP<0.05

2.4濾器使用壽命比較 枸櫞酸組的濾器使用時間為(35.62±10.22)h，低分子肝素組濾器使用時間為(30.03±11.96)h。枸櫞酸組的濾器使用時間顯著長于低分子肝素組(P<0.05)。

2.5不良反應比較 枸櫞酸組不良反應發生率顯著低于低分子肝素組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組膿毒癥患者不良反應比較(例)

注：枸櫞酸組采用局部枸櫞酸抗凝，低分子肝素組采用低分子肝素抗凝；與低分子肝素組比較，aP<0.05

3 討論

膿毒癥是由感染引起的全身炎癥反應綜合征，是重癥病房患者死亡的主要原因。我國膿毒癥病死率高達45%～70%；國外報道為30%～50%[9]。在嚴重膿毒癥患者的搶救中，CRRT作為非體外循環技術，在大多數情況下需要抗凝治療。嚴重膿毒癥患者的骨髓造血系統受到抑制，骨髓巨核細胞系成熟受阻致血小板生成減少。另外膿毒癥患者因機體嚴重感染易發生凝血功能障礙，大量微血栓形成，血小板消耗過度，導致血小板數量急劇減少[10-11]。因此選取合理的抗凝方案對于膿毒癥患者治療的安全性及有效性具有重要意義。

低分子肝素是臨床常用抗凝藥物，其是通過酶解反應或化學降解反應得到的分子量較小的普通肝素片段，能夠與抗凝血酶Ⅲ結合成復合物以阻斷凝血連鎖反應。同時，低分子肝素還可通過抗Xa活性抑制凝血酶原形成，從而有效阻止血栓形成，還具有保護血管內皮完整性及臟器功能的作用[12-14]。局部枸櫞酸抗凝是一種體外抗凝方法，枸櫞酸通過螯合反應降低局部鈣離子濃度，抑制凝血酶原轉變為凝血酶，發揮抗凝作用，且該過程具有可逆性，補充足量鈣離子后即可恢復正常的凝血功能。局部枸櫞酸抗凝能避免全身抗凝，抗凝效果肯定，并可延長濾器使用壽命，提高濾器的組織相容性。既往文獻報道，枸櫞酸是人體生理性物質，具有較好的生物相容性，不會產生肝素相關性的白細胞、血小板降低；不僅能降低鈣離子濃度，還可抑制補體激活，改善膜的生物相容性，具有抗氧化及抗炎作用[15-17]。

本研究結果顯示，CRRT治療后枸櫞酸組的凝血功能明顯優于低分子肝素組，說明低分子肝素會影響嚴重膿毒癥患者的凝血功能，損傷血小板數量，增加出血風險；局部枸櫞酸能在抗凝的同時保證機體的凝血功能處于正常范圍，不增加出血風險。本研究結果顯示，2組CRRT治療后腎功能及血濾效果比較差異無統計學意義，說明這兩種抗凝方案對于膿毒癥患者的療效相同，可能原因是抗凝方案只會影響凝血功能及濾器使用壽命，調整抗凝藥物并更換濾器仍能保證濾過療效[18-19]。本研究經比較不同抗凝方案，未進行濾器及流量的比較，因此單純調整抗凝方案對于患者的預后改善意義較小。本研究結果顯示，枸櫞酸組濾器使用時間顯著長于低分子肝素組，提示局部枸櫞酸抗凝能夠延長濾器使用壽命。枸櫞酸組不良反應發生率低于對照組，說明局部枸櫞酸抗凝安全性更高，能避免對機體凝血功能的影響，降低出血風險[20]。另外，本研究選取樣本量較少，統計學分析可能存在偏倚。

綜上所述，在膿毒癥的CRRT治療中，局部枸櫞酸抗凝相較于低分子肝素抗凝，能避免凝血功能受到影響，減少血小板消耗，降低出血風險，延長濾器使用壽命，且兩者的抗凝效果均較好。