靜脈輸注蔗糖鐵聯合重組人促紅細胞生成素對維持血液透析腎性貧血患者的療效與安全性分析

李昌艷，劉 娟，顧 芳，熊朝磊，鄧 菲

貧血是終末期腎病常見并發癥，該病與各類原因引起腎臟促紅細胞生成素(erythropoietin, EPO)生成不足及尿毒癥血毒素蓄積干擾紅細胞生成及代謝有關[1]。終末期腎病通常需規律血液透析治療，維持長期低蛋白飲食，易出現營養不良，加重缺鐵程度，從而導致腎性貧血[2]。腎性貧血可引起組織缺氧損傷，造成心排量增加、心肌肥厚、內分泌紊亂，增加患者死亡風險[3]。目前對維持性血液透析腎性貧血患者，多主張外源性補充EPO，但慢性腎衰竭進展至終末期的大部分患者均存在不同程度鐵缺乏，導致紅細胞生成減少，影響外源性EPO補充療效，必須重視EPO與鐵劑聯合應用[4]。但常規口服補鐵鐵利用率低，無法滿足骨髓造血需求[5]；靜脈補鐵后鐵劑可與轉鐵蛋白快速結合，維持骨髓造血，快速補充所需鐵量。本研究對84例維持性血液透析的患者的臨床資料進行分析，旨在探討靜脈補鐵聯合外源性補充EPO治療維持性血液透析腎性貧血的價值?，F報告如下。

1 資料與方法

1.1納入與排除標準

1.1.1納入標準：年齡>18歲。滿足《腎性貧血的診治原則》中慢性腎衰竭及腎性貧血標準[6]，病情穩定持續4周，透析頻率為每周2～3次。血紅蛋白(Hb)60～130 g/L或紅細胞壓積(Hct)為0.18%～0.36%，血清鐵蛋白(SF)<300 μg/L或轉鐵蛋白飽和度(TSAT)<30%。入組4周內未口服鐵劑或靜脈補鐵?；颊呒凹覍俸炇鹧芯客鈺?。本研究經醫院倫理委員會審批通過。

1.1.2排除標準：近4周內有輸血史或腸道外鐵劑應用史者；嚴重心、肝、肺功能不全者；急慢性感染者；合并血液系統疾病者；全身惡性腫瘤者；嚴重營養不良者；活動性潰瘍者；合并嚴重精神疾病者；多關節炎癥者；急慢性失血者；繼發性甲狀旁腺功能亢進者；鐵劑過敏者；任何擇期手術病例；依從性差，不能規律服藥及隨訪者。

1.2一般資料 選擇2015年5月—2018年6月我院收治的維持性血液透析腎性貧血患者84例。按照補充鐵劑方式的不同分為對照組與觀察組，每組42例。對照組男28例，女14例；年齡為20～76(52.6±10.7)歲；原發?。郝阅I小球腎炎32例，高血壓腎病1例，糖尿病腎病8例，其他1例。觀察組男27例，女15例；年齡為21～77(52.8±10.6)歲；原發?。郝阅I小球腎炎31例，高血壓腎病2例，糖尿病腎病7例，其他2例。2組年齡、性別、原發腎病類型比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3方法 2組均繼續行維持性血液透析治療，并使用重組人促紅細胞生成素[(recombinant human erythropoietin, rHuEPO)，沈陽三生制藥有限責任公司，國藥準字：S19980074]皮下注射，每周120～150 U/kg，根據Hb情況調整劑量，目標Hb值為110 g/L，已達目標值者rHuEPO劑量減少25%。對照組加用口服鐵劑：多糖鐵復合物膠囊(珠海許瓦茲制藥有限公司生產，國藥準字：J20100156)，150 mg/次，1/d，餐前1 h或餐后2 h口服。觀察組加用靜脈注射蔗糖鐵，每次透析時將100 mg鐵蔗糖溶于生理鹽水100 ml，通過透析器靜脈滴注，觀察15 min患者無不良反應后，繼續持續輸注完畢，每周2次，2周后監測Hb，并根據體重、Hb含量計算補鐵總量[補鐵總量(mg)=體重(kg)×(Hb目標值-Hb實際值)×0.33]，每2周補鐵1次，每次100 mg直至達補鐵總量。2組均持續治療24周。

1.4觀察指標及方法

1.4.1貧血相關指標：治療前、治療24周均采集患者外周空腹靜脈血，采用日本東亞SysmexXT-2000 i型全自動血細胞分析儀測定Hb、Hct水平，采用日本日立公司7180型全自動生化分析儀測定SF(亞鐵嗪比色法)，酶聯免疫法測定轉鐵蛋白飽和度(TSAT)水平，試劑盒購自美國R&D公司。

1.4.2氧化應激指標：治療前、治療24周均采集外周血標本，采用放射免疫法測定谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)、丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)等氧化應激指標水平，試劑盒購自福州邁新生物科技有限公司。

1.4.3炎癥指標：治療前、治療24周采集外周靜脈血，采用酶聯免疫法測定血清白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)、C反應蛋白(CRP)水平，試劑盒購自武漢博士德生物工程有限公司，嚴格參照試劑使用說明操作。

1.4.4rHuEPO用量統計：2組均記錄并統計治療期間rHuEPO用量。

1.4.5不良反應：治療過程中均嚴格監測患者心肝腎肺功能，統計不良反應發生情況。

1.5療效評估 療效評估方法參照文獻[7]進行，具體分為：顯效，治療期間或療程結束后Hb較基線上升超過30 g/L或HCT較基線上升10%，貧血癥狀顯著改善。有效，治療期間或療程結束貧血癥狀有所好轉，Hb較基線上升超過15 g/L或HCT較基線上升5%。無效，治療療程結束時Hb及Hct改善未達上述標準?？傆行?(顯效+有效)/總例數×100%。

2 結果

2.1治療效果比較 觀察組治療總有效率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

注：觀察組給予重組人促紅細胞生成素聯合靜脈注射蔗糖鐵，對照組給予重組人促紅細胞生成素聯合口服鐵劑；與對照組比較，aP<0.05

2.2貧血相關指標比較 2組治療前Hb、Hct、SF、TSAT比較差異無統計學意義(P>0.05)。2組治療24周Hb、Hct、SF、TSAT均較治療前升高，且觀察組Hb、Hct、SF、TSAT高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組維持性血液透析腎性貧血患者治療前后貧血相關指標比較

注：觀察組給予重組人促紅細胞生成素聯合靜脈注射蔗糖鐵，對照組給予重組人促紅細胞生成素聯合口服鐵劑；Hb為血紅蛋白，Hct為紅細胞壓積，SF為血清鐵蛋白，TSAT為轉鐵蛋白飽和度;與治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，cP<0.05

2.3氧化應激相關指標比較 2組治療前、24周GSH-Px、MDA、SOD水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組維持性血液透析腎性貧血患者治療前后氧化應激相關指標比較

注：觀察組給予重組人促紅細胞生成素聯合靜脈注射蔗糖鐵，對照組給予重組人促紅細胞生成素聯合口服鐵劑；GSH-Px為谷胱甘肽過氧化物酶，MDA為丙二醛，SOD為超氧化物歧化酶

2.4微炎癥指標比較 2組治療前、24周微炎癥指標比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組維持性血液透析腎性貧血患者治療前后微炎癥指標比較

注：觀察組給予重組人促紅細胞生成素聯合靜脈注射蔗糖鐵，對照組給予重組人促紅細胞生成素聯合口服鐵劑；IL-6為白介素-6，IL-8為白介素-8，CRP為 C反應蛋白

2.5rHuEPO用量及不良反應發生情況比較 觀察組患者每周的rHuEPO用量為(92.52±23.25)U/kg，對照組患者每周的rHuEPO用量為(125.65±23.44)U/kg，觀察組rHuEPO用量低于對照組(P<0.05)。觀察組出現一過性胸痛2例，便秘1例；對照組出現惡心、嘔吐等胃腸道反應3例，便秘2例，2組治療不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。2組治療過程中不良反應均可耐受，經對癥處理后好轉，未影響治療。

3 討論

維持性血液透析所致的腎性貧血與營養不良、EPO絕對或相對不足、鐵缺乏、失血、甲狀旁腺功能亢進等有關，其中EPO及鐵缺乏為腎性貧血發生的主要病因[8-9]。一般認為維持性血液透析患者缺鐵原因主要包括以下幾個方面：長期反復血液透析造成失血、胃腸道出血；透析肝素應用可增加出血傾向。大部分血液透析患者長期維持低蛋白飲食，鐵攝入不足；且尿毒癥患者胃腸道功能低下，鐵吸收利用率降低，鐵轉運減少，EPO應用增多，均可引起嚴重缺鐵，造成腎性貧血[10-11]。

目前外源性補充EPO已成為腎性貧血治療的基礎，但大部分應用rHuEPO的血液透析腎性貧血患者其失血或鐵丟失超過口服鐵劑補鐵量，鐵儲備功能降低，口服鐵劑吸收利用率低[12]。腎性貧血患者外源性應用EPO后，造血增加，對鐵需求進一步增加，隨透析時間的延長，EPO應用逐漸上升，若未及時補鐵，可能引起嚴重缺鐵[13]。文獻報道，大部分患者對口服鐵劑依從性差，補鐵效果受限[14]。江帆等[15]報道，口服鐵劑無法滿足腎性貧血患者補鐵需求，療程長，起效速度慢。靜脈補充鐵劑則可快速增加血清游離鐵含量，提升體內鐵儲備，為骨髓紅細胞生成創造條件，目前靜脈鐵劑在手術前后糾正貧血中已得到推廣[16]，但對其在腎性貧血中的效果尚少見報道。本研究2組維持性透析的腎性貧血患者均給予rHuEPO補充治療，對照組常規口服鐵劑，觀察組采用靜脈注射蔗糖鐵補鐵治療；結果顯示，觀察組對貧血糾正效果優于對照組，其外周血貧血相關指標Hb、Hct、SF、TSAT上升，rHuEPO用量減少。表明與口服鐵劑相比，靜脈注射蔗糖鐵可更好提升腎性貧血鐵儲存及功能鐵含量，改善血液透析患者缺鐵情況。分析其機制可能為靜脈注射蔗糖鐵后鐵-碳水化合物與血漿結合后直接由靜脈進入網狀內皮系統，與鐵蛋白結合后進入細胞內鐵儲存或經轉鐵蛋白輸送至幼稚紅細胞表面轉鐵蛋白受體，促進Hb、紅細胞成熟；且靜脈鐵轉鐵蛋白利用率較口服鐵劑高，可更好糾正貧血癥狀。

維持性血液透析腎性貧血患者體內代謝產物蓄積對骨髓造血系統產生毒性損傷，常伴不同程度氧化應激反應，且隨腎功能惡化逐漸加重，導致大量氧自由基釋放，造成過氧化損傷[17-18]。本研究結果顯示，腎性貧血患者治療前血清氧化應激指標MDA處于較高水平，而氧自由基清除因子GSH-Px、SOD處于較低水平，抗氧化物質大量消耗，氧化反應產物增加，提示機體存在不同程度氧化應激損傷。周瑾等[19]提出，鐵劑屬氧化劑，補鐵后可能加重機體氧化應激反應。本研究結果顯示，給予外源性補充EPO聯合靜脈蔗糖鐵補鐵或口服補鐵后，2組氧化應激指標及微炎癥指標比較差異無統計學意義?？紤]可能與2組均預防性應用抗氧化物有關；血液透析腎性貧血患者存在持續微炎癥狀態，典型表現為血清炎性因子IL-6、IL-8、CRP上調，與體內大分子物質殘留、促炎因子無法及時清除所致炎癥損傷有關，因此2組炎癥反應程度無明顯改變。與陳壽云等[20]提出的補鐵可能加重機體炎癥反應程度存在差異，可能與本組補鐵均嚴格參照機體鐵需求展開，未出現過量補鐵狀況，因而對氧化應激及炎癥影響小有關。2組治療過程中不良反應發生率比較差異無統計學意義，肯定了靜脈補鐵的安全性。

綜上所述，靜脈輸注蔗糖鐵聯合rHuEPO可改善維持性血液透析腎性貧血患者貧血狀況，并不增加機體氧化應激損傷程度及炎性反應程度，安全有效，有較高的臨床應用價值。