通絡解毒法治療原發性系膜增生性腎小球腎炎蛋白尿臨床研究及安全性評價*

河北中醫學院基礎醫學院

王 霞 魏華娟△ 劉洪德△△ 賈智玲 趙 丹 解紀惠Δ(石家莊 050200)

提要 目的：探討通絡解毒法治療原發性系膜增生性腎小球腎炎(MsPGN)蛋白尿的臨床療效，并對其進行安全性進行評價。方法：將80例原發性MsPGN蛋白尿患者隨機分為對照組與中藥組各40例，2組均接受西醫基礎治療，對照組在此基礎上采用糖皮質激素和(或)免疫抑制劑治療，中藥組在此基礎上采用通絡解毒方治療，2組療程均為3個月。比較2組患者臨床療效指標(包括治療總有效率、治療前后中醫證候積分、24 h尿蛋白定量、腎功放免指標血β2-微球蛋白(β2-MG)、尿β2-MG、尿白蛋白(Alb)和尿免疫球蛋白G(IgG)及安全性指標(包括肝功能、血常規及不良反應發生情況)。結果：中藥組臨床療效總有效率(87.50%)顯著高于對照組(65.00%)，組間比較差異有顯著性(P<0.05)。2組治療后中醫證候積分、24 h尿蛋白定量、腎功放免4項指標均較本組治療前顯著降低(P<0.01)；2組治療后比較，中藥組中醫證候積分、24 h尿蛋白定量、腎功放免4項指標均低于對照組(P<0.05或P<0.01)。治療隨訪期間，中藥組肝功能、血常規指標未發現明顯異常者，對照組1例患者肝功能轉氨酶輕度升高，2例患者加用環磷酰胺后白細胞降低；中藥組頭暈、惡心、皮疹等不良反應發生率顯著低于對照組。 結論：通絡解毒法能減輕MsPGN患者臨床癥狀，有效改善放免腎功能，減少其24 h尿蛋白排量，且安全性較高，可作為優選治療方案予以推廣應用。

系膜增生性腎小球腎炎(MsPGN)目前已經成為我國醫療衛生機構中常見的原發性腎小球疾病之一，且發病率呈明顯上升態勢。[1]雖然絕大多數原發性MsPGN患者預后良好，部分患者甚至能夠自動緩解，但若出現長期存在大量蛋白尿情形，則其進展至腎功能衰竭的風險大幅提高，[2]所以予以積極的治療十分必要。近年來，隨著中醫對MsPGN病因、病機認識的深入，中醫中藥在該病治療方面顯示出較大的優勢和潛能。本研究是在繼承全國中醫腎病專家趙玉庸教授提出的“腎絡瘀阻”理論基礎上，結合前期實驗結果和臨床實際，進一步發揮，提出“腎絡瘀阻、邪毒傷腎”為原發性MsPGN的基本病機，從而設立通絡解毒法為基本治療方法。為評估該法治療原發性MsPGN蛋白尿的臨床療效及安全性，開展本次研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取河北中醫學院門診部、石家莊市中醫院2017年6月至2018年12月收治的原發性MsPGN蛋白尿患者80例，按照隨機數字表法分為中藥組和對照組，40例/組。中藥組中男21例、女19例；年齡28歲～55歲，平均年齡(39.68±1.27)歲；病程時間10個月～32個月，平均病程(15.20±1.30)個月。對照組中男23例、女17例；年齡27歲～53歲，平均年齡(38.60±1.30)歲；病程時間11個月～32個月，平均病程(15.25±1.25)個月。2組性別、年齡、病程等一般資料比較差異無顯著性(P>0.05) ，具有可比性。本研究方案獲得河北中醫學院倫理委員會審查批準。

1.2 診斷標準 ⑴腎活檢確診：光鏡檢查可見彌漫性腎小球系膜細胞增生伴基質增多。[3]⑵除外繼發性腎小球疾病，如狼瘡性腎炎、紫癜性腎炎、糖尿病腎病、類風濕性關節炎腎損害等。

1.3 納入標準 (1)符合上述診斷標準，年齡在 18～70歲之間，24 h 尿蛋白定量>1 g/d，且≤3 g/d；(2)無本次研究所用藥物禁忌者；(3)患者本人自愿參加本研究，且已經簽署知情同意書者。

1.4 排除標準 (1)不符合上述診斷標準者，年齡大于70歲或小于18歲，24 h尿蛋白定量≤1g/d，或>3g/d；(2)妊娠或哺乳期婦女；(3)合并重要臟器嚴重病變患者。

1.5 方法

1.5.1 西醫基礎治療：飲食調節(低鹽、低脂、優質蛋白質飲食)；對癥處理(降壓、調脂、調節電解質平衡等)。

1.5.2 對照組：在西醫基礎治療基礎上，結合患者實際情況選擇糖皮質激素強的松和(或)免疫抑制劑環磷酰胺。強的松初始給藥劑量為l mg/kg·d-1，每日晨1次頓服，8周后逐漸減量，每周減5 mg，減至隔日0.4 mg/kg·d-1時維持6個月。針對首始治療足8周后仍無效者，再加用環磷酰胺。

1.5.3 中藥組：在西醫基礎治療基礎上，配合通絡解毒法治療。通絡解毒方組成：烏梢蛇、僵蠶、地龍、丹參、紅花、土茯苓、大黃、金銀花、黃芪，并隨證加減。偏氣虛者加黨參、山藥；偏腎陰虛者加玄參、麥冬；瘀血突出者加丹參、赤芍；水腫明顯者加冬瓜皮、椒目。每日1劑，煎取300 mL,早晚2次溫服。

療程：2組均以3個月為1療程。

1.6 觀察指標

1.6.1 臨床療效指標

1.6.1.1 治療總有效率：參照 《中藥新藥臨床研究指導原則》[4]擬定療效評價標準。完全緩解：臨床癥狀完全消失， 24 h尿蛋白定量正常；(2)顯效：臨床癥狀基本消失， 24 h尿蛋白定量減少≥40%；(3)有效：臨床癥狀有所改善， 24 h尿蛋白定量減少<40%；(4)無效：臨床癥狀無改善或加重，24 h尿蛋白定量無變化或增加。治療總有效率=(完全緩解例數+顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

1.6.1.2 治療前后中醫證候積分：根據中醫證候量化評分表分別對2組患者腰痠、浮腫、血尿、自汗、盜汗、疲倦感、納差、易感冒等8項證候進行評分。每項0～3分，合計0～24分。0分，無癥狀體征；1分，癥狀體征輕微或偶爾出現；2分，癥狀體征時輕時重或間斷出現；3分，癥狀體征嚴重或持續出現。

1.6.1.3 24 h尿蛋白定量檢測 1次/月，腎功放免4項 [血β2-微球蛋白(β2-MG)、尿β2-MG、尿白蛋白(Alb)以及尿免疫球蛋白G(IgG)]檢測，1次/3個月。

1.6.2 安全性評價指標:治療及隨訪過程中監測患者肝功能及血常規，1次/月；觀察患者出現頭暈、惡心、皮疹、失眠、藥物熱等不良反應的情況，計算不良反應發生率。

2 結果

2.1 2組治療總有效率情況比較 對照組完全緩解、顯效及有效者共26例，無效14例，臨床治療總有效率為65.00%；中藥組完全緩解、顯效及有效者共35例，無效5例，臨床總有效率為87.50%，2組間比較差異有顯著性(P<0.05)，說明中藥組臨床療效優于對照組。詳見表1。

表12組患者臨床療效比較 例(%)

注：與對照組比，*P<0.05。

2.2 2組中醫證候積分比較 與本組治療前相比，治療后2組中醫證候積分均顯著降低(P<0.01)，且中藥組比對照組下降更為明顯，組間比較差異有非常顯著性(P<0.01)，說明中藥組中醫證候改善情況顯著優于對照組。詳見表2。

2.3 2組治療前后24 h尿蛋白定量、腎功放免指標比較 與治療前相比，治療后2組24 h尿蛋白定量、血β2-MG、尿β2-MG、尿Alb以及尿IgG表達均顯著降低(P<0.01)。與治療后對照組比，中藥組治療后上述各項指標下降更為明顯，2組間比較差異具有顯著性(P<0.05或P<0.01)，說明中藥組24 h尿蛋白及放免腎功改善情況顯著優于對照組。詳見表3。

組別例數治療前治療后對照組4013.68±3.2110.00±3.73△△中藥組4013.30±2.55 6.40±2.91△△**

注：與本組治療前比較，△△P<0.01；與對照組比較，**P<0.01。

組別例數時間24 h尿蛋白/ (g·d-1) 血β2-MG/ (μg·mL-1) 尿β2-MG/ (ng·mL-1) 尿Alb/ (μg·mL-1) 尿IgG/ (μg·mL-1) 對照組 40治療前2.41±0.936.18±0.84194.71±5.8515.34±1.689.26±0.75治療后 1.26±0.76△△ 3.50±0.70△△ 180.19±7.19△△ 9.79± 1.31△△7.51± 0.94△△中藥組 40治療前2.33±0.92 6.20±1.02 195.16±6.4414.64±1.69 9.13±0.81治療后0.91±0.54△△*3.14±0.88△△* 172.90±6.94△△**8.91±1.20△△**6.49±0.95△△**

注：與本組治療前比較，△△P<0.01；與治療后對照組比較，*P<0.05，**P<0.01。

2.4 2組肝功能、血常規及不良反應發生率情況 在治療及隨訪過程中，中藥組未發現肝功能及血常規指標異常者。對照組肝功能檢查有1例出現轉氨酶輕度升高(>40 IU/L)，2例患者加用環磷酰胺后血常規檢查白細胞降低(<3.5×109)，分別予以保肝和升白細胞藥物治療后恢復正常。中藥組治療期間有4例患者分別出現頭暈、惡心和失眠癥狀，經辨證治療后緩解，堅持服藥。對照組40例患者治療期間有15例出現不良反應，其中皮疹5例，頭暈、失眠各3例，多汗和藥物熱各2例。中藥組不良反應發生率(10.00%)顯著低于對照組(37.50%)。詳見表4。

3 討論

系膜增生性腎小球腎炎(MsPGN)是以彌漫性腎小球系膜細胞增生或基質增多為主要病理特征的腎小球疾病，臨床以蛋白尿、血尿或腎病綜合征為主要表現。[5]該病起病隱匿，發病早期缺乏特異性癥狀。隨著病程的延長，患者普遍出現蛋白尿和(或)放免腎功能異常的表現。西醫治療雖然能夠取得一定療效，但不良反應發生率高，用藥安全性差，難以滿足臨床治療需求。

表42組不良反應情況 例(%)

中醫認為，外感濕熱之邪為原發性MsPGN的重要誘發因素。[6]濕熱內蘊可導致患者臟腑功能失調，氣血運行不暢，毒邪內生。濕熱、毒邪蘊結下焦，腎之氣化失司，精微下注，形成蛋白尿、血尿。毒邪傷腎，瘀阻腎絡是MsPGN的基本病機。臨床觀察發現，約有50%的MsPGN患者發病前有前驅呼吸道感染史，40%的患者有鏈球菌感染的證據，提示該病發病和加重與感染密切相關。現代醫學認為，感染引起的免疫效應在患者體內可造成非特異性炎癥，腎臟局部炎癥刺激炎癥細胞因子大量分泌，誘導腎小管上皮細胞表型轉化、系膜細胞過度增殖，繼而導致細胞外基質合成與降解失衡，腎小球、腎小管間質損傷，出現血尿、蛋白尿等臨床表現。筆者認為，MsPGN病程中過度表達的“炎癥細胞因子”即可歸屬于中醫“毒邪”范疇，而MsPGN病理損傷過程與中醫“毒邪傷腎，瘀阻腎絡”的基本病機吻合。臨床觀察發現，解毒通絡中藥可有效減輕慢性腎臟病人炎癥損傷，改善其高凝狀態，減少尿蛋白及紅細胞，對腎功能有一定的保護作用。[7]動物實驗結果也表明，解毒活血方藥可抑制腎組織中轉化生長因子-β1(TGF-β1)的表達，減少細胞外基質沉積。[8]基于此，本研究擬定通絡解毒為該病的基本治法。

通絡解毒方由僵蠶、地龍、烏梢蛇、丹參、紅花、 土茯苓、大黃、金銀花、黃芪組成。烏梢蛇、僵蠶、地龍3味蟲類藥物走竄靈動，善于剔邪搜絡，通達氣血；丹參、紅花活血祛瘀，通絡止痛，助烏梢蛇、僵蠶、地龍疏通腎絡；土茯苓解毒除濕，大黃通腑泄濁，兩藥并用可奏滌瑕蕩穢之功，引毒邪分走前后二陰；金銀花涼散活血，尤善清解血中之毒；黃芪為補藥之長，既可助通絡藥通行血絡之功，又可防解毒藥苦瀉傷正之弊。現代藥理研究證實，僵蠶、地龍不僅具有抗凝血、溶血栓的雙重作用，還能抑菌、消炎，提高患者免疫力。[9-10]土茯苓、大黃、金銀花均具有抗炎、調節免疫的作用。[11-13]通絡、解毒中藥合用相得益彰，疏通腎絡，解毒祛邪。因此，通絡解毒法可有效對抗MsPGN毒邪瘀阻，腎絡不通的狀態。

本研究結果表明，2組患者治療前中醫證候積分、24 h尿蛋白定量、腎功放免4項指標均無明顯差異，治療后中藥組上述各指標數值均明顯低于對照組。中藥組臨床總有效率顯著高于對照組。說明通絡解毒法治療原發性MsPGN蛋白尿療效優于對照組。肝功能、血常規檢測及不良反應觀察結果表明，中藥組頭暈、惡心、皮疹等不良反應發生率明顯低于對照組，說明通絡解毒法治療原發性MsPGN不僅臨床療效確切，而且安全性更高。因此，在西醫對癥處理基礎上聯合通絡解毒法治療可作為該病的優選治療方案予以推廣應用。