二骨散加減聯合唑來膦酸治療骨轉移癌的臨床研究

宋小平（廣東省惠州市中心人民醫院博羅分院腫瘤科 惠州 516100）

骨轉移癌（metastatic carcinoma of bone，MCOB）是惡性腫瘤晚期一種常見且嚴重的并發癥，癌細胞通過血液循環或淋巴系統轉移至骨骼，破壞平衡和重塑，骨質強度降低，進而引起疼痛、病理性骨折、脊髓壓迫、高鈣血癥等一系列骨骼相關事件（skeleton-related events，SRES），嚴重影響生存質量[1]。隨著醫療技術水平不斷提高，癌癥患者生存期得到延長，如何改善其生活質量是MCOB治療的研究熱點和重點，目前，臨床上多通過手術、放療、化療、骨靶向藥物、雙磷酸鹽類藥物等單獨和聯合治療，以期降低SRES發生率，進而改善生存質量，但實踐發現現代醫學綜合治療雖取得肯定療效，但遠期療效不明顯，且副作用較大，耐受性差，亦會進一步降低生活質量。唑來膦酸（zoledronic acid，ZA）是第三代雙磷酸鹽藥物，對骨具有極高親和力，可持久穩定抑制破骨細胞活性，單獨或者聯合其他治療均可減輕骨和軟骨腫瘤負荷，抑制血管生成，防止腫瘤細胞入侵骨，誘導破骨細胞凋亡，被廣泛應用于MCOB患者SRES的防治，取得了顯著的效果[2]。本次研究觀察二骨散加減聯合唑來膦酸治療骨轉移癌的療效，為今后中西醫聯合治療骨轉移提供理論參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料：本次研究經本院醫學倫理委員會審核批準，選取2018年1月～2019年1月骨轉移癌患者58例為研究對象。對照組29例，男性18例，女性11例；年齡35～75歲，平均年齡（58.36±2.35）歲；病程 3～6 個月，平均病程（4.28±1.36）個月；肺癌14例，乳腺癌3例，胃癌3例，前列腺癌1例，肝癌4例，宮頸癌2例，卵巢癌2例。研究組男性16例，女性13例；年齡35～70歲，平均年齡（54.11±7.75）歲；病程 4～7個月，平均病程（4.56±1.13）個月；乳腺癌6例，肝癌6例，肺癌6例，食管癌3例，胰腺癌2例，宮頸癌2例，食管癌2例，胃癌2例。兩組在性別、年齡、病程以及原發腫瘤部位等資料方面比較無顯著差異（P＞0.05），

入選標準：①均經組織病理學確診為原發惡性腫瘤；②均伴骨骼肌肉系統疼痛或/和功能障礙；③影像學檢查（X線片、CT掃描、放射性同位素掃描、磁共振成像MRI）提示骨轉移癌病灶特征；④體質差，不能耐受或者不愿行手術、放療、化療治療；⑤無心、肝、腎等重要臟器功能障礙；⑥預計生存期超過3個月；⑦臨床資料齊全，依從性良好；⑧自愿接受本研究治療方案，且簽署協議。

排除標準：①病理學檢查未找到原發腫瘤；②正在接受放化療或者放化療后時間短于1個月；③伴嚴重語言交流障礙、精神神經系統障礙。

1.2 治療方法：兩組維持原腫瘤治療方案，對照組予以唑來膦酸注射液4mg+0.9%氯化鈉注射液100mL靜脈滴注，滴注時間不短于15min，每4周給藥1次，聯用3次，對于爆發性疼痛無法忍受遵循WHO三階梯止痛法予以止痛藥干預[3-4]。研究組在對照組基礎上予以二骨散加減進行治療，主要方藥：骨碎補15g、補骨脂15g、黃芪15g、石見穿12g、女貞子12g、熟地黃10g、陳皮15g、穿山甲 12g、淫羊藿 10g、牡蠣 12g、甘草 6g。隨證加減，痰濕內凝加制半夏、山慈菇、制南星、豬苓等藥；瘀血內阻者加桃仁、丹參、紅花與當歸等藥；氣血兩虛加丹參、當歸、人參等滋補藥；陽虛寒凝加桂枝或肉桂、附子、細辛等中藥；病在腰、胸椎加續斷；病在下肢加牛膝；痛甚加延胡索、罌粟殼、徐長卿、蜈蚣、烏梢蛇等藥；納呆加砂仁、白術。1劑/d，水煎2次，分2次溫服，連續服用3個月。

1.3 觀察指標：觀察兩組每日疼痛爆發次數、鎮痛藥物使用總劑量；于治療前、治療后1周、治療后2周、治療后3周采用視覺模擬評分法（visual analogue scale，VAS）評價疼痛程度，得分越高提示疼痛越明顯。采用Karnofsky評分評價治療前后生活質量，死亡為0分，功能狀態正常100分，得分越高說明生活質量越好。

1.4 統計學方法：采用SPSS18.0對數據進行統計學分析，計量資料運用均數±標準差（±s）表示，若數據符合正態分布則運用t檢驗（組內比較行配對t檢驗，組間比較行成組t檢驗），若數據不符合正態分布則行秩和檢驗；計數資料和等級資料均采用百分比或構成比（%）表示，計數資料行χ2檢驗，等級資料行秩和檢驗。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 疼痛情況分析：研究組疼痛每日爆發次數和鎮痛藥物使用總劑量明顯少于對照組（P＜0.05），詳見表 1；兩組治療后 1、2、3周較治療前 VAS呈下降趨勢（P＜0.05），研究組治療后 1、2、3周VAS評分明顯低于對照組評分（P＜0.05），見表1。

表1 兩組疼痛爆發、鎮痛藥物劑量情況對比分析（±s）

表1 兩組疼痛爆發、鎮痛藥物劑量情況對比分析（±s）

組別 例數 疼痛爆發次數（次/d） 鎮痛藥物總劑量（g）對照組292.35±0.9878.95±8.34研究組291.38±0.7562.38±7.24 t 4.2338.080 P 0.0000.000

2.2 生活質量改善情況：兩組治療后Karnofsky評分比治療前低（P＜0.05），研究組治療后 Karnofsky評分低于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后Karnofsky評分對比分析（±s）

表2 兩組治療前后Karnofsky評分對比分析（±s）

組別 例數 治療前 治療后 t P對照組2960.85±5.2868.35±7.284.4910.000研究組2961.28±7.5675.26±8.626.5660.000 t 0.2513.298 P 0.8030.002

2.3 不良反應發生情況：研究組發熱、一過性低血壓、全身肌肉酸痛不良反應發生率20.69%雖高于對照組的17.24%，但經檢驗P＞0.05，均經對癥處理或24～48h內自動消退且無再發，未見其他明顯毒副作用，見表3。

表3 兩組不良反應發生情況對比分析[n（%）]

3 討論

晚期癌癥常發生轉移，骨組織是惡性腫瘤遠處轉移中除肺、肝外的好發部位。骨轉移的發生不僅受癌細胞調控，還受宿主微環境調控，腫瘤細胞與骨微環境相互作用形成惡性循環，打破了正常骨內平衡，破壞正常骨代謝、刺激破骨細胞活性，而破骨細胞又介導骨骼破壞，進而發生SRES[5]，極大程度影響生活質量及生存率。實踐發現MCOB患者多因轉移灶局部或關聯部位疼痛、麻木、酸脹而就診，部分患者以功能障礙、病理性骨折及局部腫塊為首發癥狀。骨痛是MCOB患者最常見的癥狀，常累及脊柱等部位，休息或仰臥位時疼痛常不緩解，可能和化學介質釋放、骨內壓力增加、骨膜內壓、病理性骨折或者懸吊骨折等多種因素相關，常無法治愈[6]，如何有效預防和延緩SRES、改善生存質量是骨轉移癌治療的首要目標。

目前，臨床對MCOB以手術、放療、化療、內分泌治療、雙磷酸鹽治療、中醫藥治療等綜合治療為主，以期減輕痛苦，改善生存質量并延長生存期。雙磷酸鹽是破骨細胞活性抑制劑，通過抑制骨破壞減輕因惡性腫瘤骨轉移所致的疼痛等SRES[7]。唑來膦酸為第三代雙磷酸鹽藥物，與骨的無機基質具有極高的親和力，在體內主要沉積在骨中或由腎臟排出，破骨細胞活性溶解雙磷酸鹽后被破骨細胞內化，進而誘導破骨細胞凋亡[8]；通過和骨結核阻斷破骨細胞對礦化骨和軟骨的吸收。其還具有抑制腫瘤釋放的多種刺激因子導致的破骨細胞活動增強和骨鈣釋放[9]。惡性腫瘤骨轉移屬于中醫“骨瘤”“骨痹”等范疇，認為病機在腎，腎主生髓，腎氣不足則骨營養缺失，容易被寒濕毒邪入侵，痰濁蘊阻骨骼，日積月累，從而導致瘀血凝滯，絡道阻塞，聚而成形，產生骨瘤，治療上強調整體陰陽、氣血、臟腑功能平衡，標本兼治，扶正祛邪。李菁等[10]、鐘麗紅等[11]均報道中西醫聯合治療可明顯改善癌痛患者疼痛，提高生活質量。本次研究表明：在二骨散基礎上，遵循滋補腎臟養髓、行氣活血、化瘀止痛等基本法則，辨證加減，方中補骨脂、骨碎補補腎填髓、養骨強骨；黃芪扶正補虛；女貞子、淫羊藿、熟地黃平調腎陰腎陽；穿山甲、牡蠣、石見穿化瘀止痛抗癌、軟堅散結；陳皮理氣止痛、健脾和中；甘草益氣養血、化解藥毒。諸藥合用，共奏扶正祛邪之功，且可減少每日疼痛爆發次數和鎮痛藥用量，同時發現研究組治療后Karnofsky評分明顯低于對照組（P＜0.05），此外，研究組不良反應發生率20.69%雖高于對照組的17.24%，但經對癥處理后痊愈無復發，此結果和蔡博等報道結論基本一致，但兩項研究病例選擇、評價方法等方面存在一定差異，尚需后期多中心、大樣本試驗驗證。

綜上所述，二骨散辨證加減聯合唑來膦酸可有效減輕骨轉移癌疼痛程度，減少鎮痛藥物用藥劑量，進而改善生活質量，且不會增加不良反應發生率。