肥胖低通氣綜合征患者血清瘦素水平的變化及意義

馬青青, 朱述陽, 朱潔晨

(徐州醫科大學附屬醫院呼吸內科,徐州 221000)

肥胖低通氣綜合征(obesity hypoventilation syndrome,OHS)是一種常見的與肥胖相關的睡眠呼吸紊亂疾病。肥胖是指體重指數(body mass index,BMI)≥30 kg/m2。90%的OHS合并阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea,OSA),OHS與OSA是兩種獨立疾病,其主要區別就是前者有日間清醒狀態下有低氧血癥或高碳酸血癥。雖然都有打鼾、夜間窒息或憋氣、日間極度嗜睡和晨起頭痛、記憶力下降等相似癥狀,但是OHS與OSA相比,其花費醫療費用更高、生活質量更低、預后更差,更易出現糖尿病及心腦血管疾病等并發癥,早期病死率更高[1-3]。未經治療的OHS與單純肥胖患者相比,18個月死亡率高達2倍多[4]。隨著中國肥胖人數增加,OHS患病率也逐年上升。瘦素(leptin,LP),也稱為飽腹激素,是哺乳動物脂肪細胞分泌的一種由肥胖基因(ob基因)編碼的蛋白類激素。其主要功能是調節糖、脂代謝,抑制食欲、減少能量攝入、增加能量消耗、降低體重,同時瘦素還能作用于呼吸中樞,維持正常呼吸功能[5-7]。OHS患者存在高瘦素血癥,說明OHS患者體內存在瘦素抵抗[8]。因此,OHS與瘦素的關系值得重視。下面初步探討OHS患者血清瘦素水平的狀況及其與頸圍、腰圍、動脈血氣、多導睡眠圖(polysomnography,PSG)等相關參數的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年10月～2019年3月在徐州醫科大學附屬醫院呼吸睡眠監測中心就診的患者,經多導睡眠呼吸監測儀監測達到中華醫學會呼吸病學分會睡眠呼吸障礙學組2011年阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南[9]標準者。OHS的診斷不僅要除外嚴重的阻塞性肺及氣道疾病、間質性肺疾病、胸壁疾病、甲狀腺機能減退、神經肌肉疾病和先天性中樞性肺泡低通氣綜合征等引起高碳酸血癥的疾病,還需要行血氣分析確診符合日間高碳酸血癥(在海平面水平PaCO2≥45 mmHg或PaO2<70 mmHg)以及合并睡眠呼吸紊亂[1]。所有受試者中OHS患者23例(AHI≥5次/min,BMI≥30 kg/m2,PaCO2≥45 mmHg或PaO2<70 mmHg) (OHS組),不伴有OHS的肥胖OSA患者40例(肥胖OSA組,AHI≥5次/min,BMI≥30 kg/m2,PaCO2<45 mmHg)、單純肥胖者6例(單純肥胖組,AHI<5次/min,BMI≥30 kg/m2,PaCO2<45 mmHg)和不伴肥胖OSA患者14例(非肥胖OSA組,AHI≥5次/min,BMI<30 kg/m2),另選取同期內經體檢中心確定的正常健康成人10例(正常對照組,BMI<30 kg/m2)。單純肥胖組和正常對照組中均未發現睡眠打鼾和睡眠呼吸暫停及低通氣的臨床表現,兩組患者均無糖尿病及心腦血管疾病史。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料和PSG監測

所有受試者在監測當天禁飲酒及咖啡,停用鎮靜劑,晚20:00來到睡眠呼吸監測中心,詢問吸煙、飲酒史,既往高血壓、糖尿病、冠心病、腦梗塞等病史,測量身高、體重、頸圍(在環甲膜上緣水平測量)、腰圍(髕嵴頂和腋中線最后一根可觸及肋骨下緣之間的中點測量),計算BMI[體重(kg)/身高2(m2)],進行愛潑沃斯思睡量表(ESS)評分。采用澳大利亞瑞思邁公司生產的多導睡眠監測儀ApneaLink進行至少7 h睡眠監測,睡眠期呼吸暫停低通氣指數(apnea hypopnea index,AHI)≥5次/h,則診斷為OSA。

1.2.2 瘦素檢測

各組均于PSG監測次日早晨8 h空腹抽取外周靜脈血4 mL,離心后取血清,置-20 ℃冰箱保存待檢。人血清瘦素采用酶聯免疫分析測定,試劑盒由江萊生物公司提供,靈敏度為0.1 ng/mL,批內、批間變異系數分別小于9%和11%,監測范圍為0.5～16 ng/mL,所有標本均嚴格按照說明書操作。

1.2.3 動脈血氣分析

對BMI≥30 kg/m2的受試者次日于清醒狀態下,室內安靜休息至少0.5 h后,抽取橈動脈血1 mL,標本采集之后立即送檢。

1.2.4 統計學方法

采用SPSS 19.0統計軟件,計量資料采用均數±標準差表示,組間比較采用單因素的方差分析,進一步兩兩比較采用LSD法,不同參數之間的相關分析采用Pearson相關分析法分析,受試者工作特征曲線 (receiver operating characteristic curve,ROC曲線)分析相關參數對OHS的診斷預測作用,P<0.05差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組受試者一般資料比較

由表1可知，OHS組患者BMI及頸圍明顯高于其他各組(P<0.05),單純肥胖組患者與其他各組相比年齡更小(P<0.05),總樣本量分析男性發病率較女性高,但是無明顯統計學差異(P>0.05)。

表1 各組受試者一般資料比較Table 1 Comparison in patients data of each group

注：a為與OHS組相比,P<0.05；b為與肥胖OSA組相比,P<0.05；c為與單純肥胖組相比,P<0.05；d為與非肥胖OSA組相比,P<0.05；e為與正常對照組相比,P<0.05。合并癥是指高血壓、糖尿病。

2.2 各組受試者血清瘦素水平的比較

由表2可知，各組女性的瘦素水平都較男性高,但是差異無統計學意義(P>0.05)。OHS組患者血清瘦素水平最高,與其他各組相比,有顯著性差異(P<0.01),且血清瘦素水平存在明顯組間差異。

表2 各組受試者瘦素水平比較Table 2 Comparison in leptin level of each group

注：a為與OHS組相比,P<0.01；b為與肥胖OSA組相比,P<0.01；c為與單純肥胖組相比,P<0.01；d為與非肥胖OSA組相比,P<0.01；e為與正常對照組相比,P<0.01

2.3 OHS組、肥胖OSA組和單純肥胖組各組動脈血氣分析與PSG監測指標比較

2.4 血清瘦素與各參數的相關性

2.5 BMI、頸圍、腰圍、血清瘦素預測OHS的ROC曲線

由圖1～圖4可知，ROC曲線下面積(AUG)分別為0.721、0.713、0.733、0.980。

圖1 BMI對預測OHS的ROC分析Fig.1 ROC analysis of BMI for predicting OHS

圖2 頸圍對預測OHS的ROC分析Fig.2 ROC analysis of neck circumference for predicting OHS

圖3 腰圍對預測OHS的ROC分析Fig.3 ROC analysis of waist circumference for predicting OHS

表3 肥胖組血氣分析及PSG相關指標比較Table 3 Comparison of blood gas analysis and PSG related indicators in obese group

注：a為與OHS組相比,P<0.05；b為與肥胖OSA組相比,P<0.05；c為與單純肥胖組相比,P<0.05。

表4 血清瘦素與相關參數的相關性分析Table 4 Correlation analysis of serum leptin and related parameters

注：分析數據來自OHS組、肥胖OSA組和單純肥胖組(共69例)。

圖4 血清瘦素對預測OHS的ROC分析Fig.4 ROC analysis of serum leptin for predicting OHS

3 討論

OHS是病態肥胖的嚴重并發癥之一。2016年《柳葉刀》發表全球成年人體重調查報告,顯示全球成人肥胖人數已經超過體重正常人數,中國肥胖人數超越美國,成為全球肥胖人數最多的國家。隨著肥胖人口數量的增加,OHS的發病率也逐年上升[10]。研究發現BMI>35 kg/m2的住院患者中,OHS的發病率高達31%[1]。其發病率隨著BMI的升高而增加,本研究結果發現,OHS組患者的BMI明顯高于其他各組,OHS組BMI平均值超過40 kg/m2,且本實驗中BMI≥30 kg/m2的住院患者中OHS發病率達33%,與前人研究的結果大致相符。研究發現男性比女性OHS發病率更高[11],可能是由于女性體內孕激素刺激上氣道肌肉和通氣,從而降低了發病率[12]。此外，本研究發現無論是OHS組還是肥胖OSA組男性患病人數明顯高于女性,但是差異無統計學意義。

OHS確切的發病機制尚不完全清楚,目前可以確定的機制有:肺功能受損、呼吸中樞驅動力改變、上氣道阻力增加和瘦素抵抗[1]。瘦素能通過血腦屏障作用于下丘腦,維持體重、能量平衡和正常通氣。雖然OHS患者存在高瘦素血癥,但是由于瘦素抵抗,瘦素未能發揮正常生理功能。本研究結果發現OHS組血清瘦素水平明確高于其他各組(P<0.01),瘦素水平除了與BMI、頸圍、腰圍等相關外,與OHS本身也有關,因此當肥胖患者BMI明顯升高,頸圍、腰圍變粗,血清瘦素水平升高時需要高度警惕OHS的發生。因此采用了ROC曲線進一步分析BMI、頸圍、腰圍、血清瘦素水平對OHS的診斷預測作用,發現AUG均大于0.7,表明上訴指標均對OHS的診斷有預測作用。尤其是血清瘦素水平,其AUG將近1.0,提示診斷價值最高。

OHS主要臨床表現與OSA相似,如打鼾、夜間窒息或憋氣、晨起頭痛、胸悶、日間極度嗜睡和記憶力下降等,但是OHS和OSA是兩種獨立性疾病,其主要區別就是OHS存在日間高碳酸血癥或/和低氧血癥[13-14]。前者更易造成組織器官缺血、缺氧,并發癥多,病死率高。Masa研究發現90%的OHS患者合并OSA,其原因是肥胖導致上呼吸道周圍過多脂肪堆積和肺容量降低,從而導致咽部狹窄、加重氣道塌陷,使上氣道易于閉合或在睡眠時顯著縮小[15]。實驗中OHS組中合并78%(18/25)的OSA患者,未達到90%,可能因為就診于睡眠室的大部分OHS患者是年輕患者,病程時間短,未合并OSA,或者因為樣本量少,對統計結果產生了偏移。

OHS診斷的金標準是血氣分析和PSG,但是動脈血氣分析由于侵襲性高,未能在門診及普通肥胖患者的篩查上普及,因此造成了部分OHS患者的漏診。Macavei研究發現血清碳酸氫鹽<27 mmol/L對排除OHS診斷的陰性預測值為97%,因此血清碳酸氫鹽水平≥27 mmol/L時應引導臨床醫生進行驗證性動脈血氣分析[16]。但是本實驗發現血清碳酸氫鹽濃度與血清瘦素水平正相關,但是對預測OHS進行ROC分析,發現檢測方法無效(Sig>0.01)。

綜上所述,血清瘦素水平的升高與OHS本身發病機制有關,但是具體作用機制有待進一步研究。血清瘦素水平的升高對OHS的診斷具有預測作用,當肥胖患者出現高瘦素血癥時需要進一步完善血氣分析,早識別診斷,及時治療,降低并發癥和死亡率,改善預后。

4 結論

血清瘦素水平在OHS患者體內明顯升高,與BMI、PaCO2等指標呈顯著正相關。由于血清瘦素檢測較動脈血氣分析方便、侵襲性低,因此血清瘦素水平可以作為預測OHS的指標之一。該研究存在一些不足,盡管分組較多,但是由于就診肥胖人群不多,各組樣本數量較少,因此還需要擴大樣本量,進一步明確OHS患者治療前后體內血清瘦素水平變化特點。