中藥穴位貼敷佐治糖尿病腎病Ⅲ-Ⅳ期的Meta分析

●吳曉蕓 董必成 劉麗婷 羅學文

糖尿病腎病（Diabetic kidney disease，DKD）是糖尿病最主要的并發癥之一，其發病機制復雜，迄今尚無定論，目前認為DKD 的發病主要與血流動力學、代謝和炎癥等多種途徑相關[1]。有研究發現，在導致慢性腎臟病的多因素回歸分析中糖尿病患者的發病幾率顯著增加[OR=1.75,95%CI(1.62，1.89)][2]。我國的一項風險評估管理項目的橫斷面研究也發現，在15856名糖尿病患者中，慢性腎病的患病率為38.8%[3]，DKD正在嚴重威脅中國人的生命健康。當下并無治療DKD的特效藥，西醫治療主要包括控制血糖、降壓、降尿蛋白以及調控血脂等方面。中醫藥治療慢性腎臟疾病有其獨特優勢，既包括中藥湯劑口服，又涵蓋各種獨具特色的中醫外治方法，其中中藥穴位貼敷治療因其有效、安全、無創的優勢而被廣泛應用于DKD 的臨床輔助治療中。本項研究按照嚴格的納入與排除標準篩選文獻進行Meta分析，深入探究中藥穴位貼敷治療DKD 的臨床療效，以期為其臨床應用提供循證醫學依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索方法網絡檢索萬方數據庫（Wanfang Data）、維普數據庫（VIB）、中國知網（CNKI）、The Cochrane Library、BubMed、EMbase 等數據庫從建庫以來至2020年4月發表的關于Ⅲ-Ⅳ期糖尿病腎病的穴位貼敷治療的臨床隨機對照試驗。中文檢索詞包括:糖尿病、糖尿病腎病、穴位、穴位貼敷、中藥、中醫、隨機對照試驗；英文檢索詞包括:Diabetes、Diabetic Nephropathy、Diabetic Kidney Disease、Acupoint、Blastering on acupoint、Acupoint Application、Traditional Chinese Medicine、RCT。

1.2 納入標準（1）研究對象:在臨床上被確診為糖尿病腎病Ⅲ-Ⅳ期的患者。糖尿病診斷符合美國糖尿病學會(ADA)標準[4]或1999 年WHO 糖尿病專家委員會確立的診斷標準；糖尿病腎病診斷符合2014 年版《糖尿病腎病防治專家共識》提供的診斷標準[5]；糖尿病腎病分期以Mogensen 分期為依據[6]；（2）實驗類型:臨床隨機對照試驗；（3）干預措施:治療組給予中藥穴位貼敷療法，或者治療組采用中藥穴位貼敷療法聯合其它陽性干預措施；對照組的干預方法不限（常規治療方法、安慰劑療法、假貼敷療法或其它貼敷治療），但未采用中藥穴位貼敷療法；（4）結局指標:臨床療效、24 小時尿蛋白定量（24h UTB）、血肌酐(Scr)、白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子（TNF-α）等。

1.3 排除標準（1）無明確診斷標準的文獻；（2）會議文獻；（3）重復發表的文獻；（4）無明確結局指標的文獻。

1.4 文獻篩選與質量評價首先，2名研究人員獨自對文獻進行篩選和提取，過程中存在的分歧經討論后無法協商決定的則由第三方協商判斷；其次，選擇Cochrane 協作網推薦的“偏倚風險評估工具”進行質量評價，依次從隨機分配方法、分配隱藏、盲法、結果數據的完整性、選擇性報告研究結果和其他偏倚來源對納入的文獻進行質量評定。對上述每一項若判定為“是”則評定為“低風險”，若判定為“否”則評定為“高風險”，對于文章缺乏相關信息或偏倚情況不確定的則判定為“不清楚”。

1.5 統計學方法選擇RevMan5.3 統計軟件進行Meta 分析，對二分類變量采用比值比（RR）為效應量，連續型變量以均數差（MD）或者標準化均數差（SMD）為效應量，并計算95%可信區間（CI）的P值，通過I2檢驗評估各研究之間的異質性。若P>0.05，I2<50%，認為研究間不存在異質性，使用固定效應模型進行分析；若P<0.05，I2>50%，認為各研究之間存在異質性，使用隨機效應模型進行分析。當納入任何研究結果指標的文獻數量超過10 篇時，使用漏斗圖檢測發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果初步網絡檢索共獲取文獻262篇，通過NoteExpress 去重后獲取文獻126 篇，閱讀題目和摘要后獲取文獻86 篇，閱讀全文后獲取文獻16篇。檢索流程見圖1。

圖1 文獻檢索流程

2.2 納入文獻質量評價納入研究的文獻質量總體不高，16 個研究[7-22]都為臨床隨機對照試驗；有7 篇文獻[9-10,12-14,17,19]提到使用隨機數字表法，有9 篇文獻[7-8,11,15-16,18,20-22]僅提到“隨機”字樣；16篇文獻均未提及使用盲法；所有研究都提到基線可比性，但都沒有提到分配隱藏；所有研究都沒有失訪或退出人員。納入文獻的基本特征見表1，納入研究的具體風險偏倚評價見圖2。

表1 納入研究的文獻基本信息

圖2 納入文獻風險偏倚評估圖

2.3 Meta分析結果

2.3.1 有效率 納入的16 項RCT 中，有12 項研究[7-17,20]報告了總有效率，組間同質性好（P=0.48,I2=0），選擇固定效應模型，結果為[RR=1.40，95%CI(1.30，1.51)，Z=8.60，P<0.00001]，說明兩組間的差異具有統計學意義。見圖3。

圖3 試驗組與對照組總有效率比較的森林圖

2.3.2 24 小時尿蛋白定量 有8 項研究[9-11,13,18-20,22]報告了24小時尿蛋白定量，組間存在較大的異質性（P<0.00001，I2=95%），但具有臨床同質性，故選擇隨機效應模型，結果為[SMD=-2.09，95%CI（-3.01，-1.18），Z=4.47，P<0.00001]，說明兩組間的差異有統計學意義。見圖4。

2.3.3 血清肌酐 有13 項研究[8-10,12-16,18-22]報告了血清肌酐，組間存在較大的異質性（P<0.00001，I2=96%），但具有臨床同質性，故選擇隨機效應模型，結果為［MD=-11.31，95%CI（-16.74，-5.87），Z=4.08，P<0.0001］，說明兩組間的差異有統計學意義。見圖5。

圖4 試驗組與對照組24h UTB比較的森林圖

圖5 試驗組與對照組Scr比較的森林圖

2.3.4 血清腫瘤壞死因子、白介素-6 水平 有4 項研究[8-10,14]報告了血清腫瘤壞死因子，組間存在較大的異質性（P=0.07，I2=57%），但具有臨床同質性，故選擇隨機效應模型，結果為[MD=-2.41，95%CI（-3.36，-1.46），Z=4.98，P<0.00001]，兩組之間的差異具有統計學意義。見圖6。

有4 項研究[8-10,14]報告了血清白介素-6，兩組之間異質性較小（P=0.40，I2=0%），選擇固定效應模型合并分析，結果為[MD=-1.20，95%CI（-1.77，-0.62），Z=4.10，P<0.0001]，兩組之間的差異具有統計學意義。見圖7。

圖6 試驗組與對照組TNF-α比較的森林圖

圖7 試驗組與對照組IL-6比較的森林圖

2.3.5 發表偏倚評價 對納入總有效率的12 篇文獻選擇漏斗圖檢測發表偏倚，結果表明:圖中圓點并非完全對稱，提示存在一定的發表偏倚，分析其中緣由，很大幾率是因為納入的文獻數量不足。見圖8。

3 討論

糖尿病腎病是因糖尿病逐步發展而來，其發病的具體機制并不明確，有學者認為可能與糖代謝紊亂(蛋白激酶C 的激活、多元醇通絡的活化、糖基化終末產物的積聚)、氧化應激、血流動力學異常、細胞因子參與和遺傳因素有關，其病理表現主要為細胞外基質的增多、腎小球硬化和腎間質纖維化[23-24]。目前，中藥穴位貼敷療法并未廣泛應用于臨床，因而對其療效以及安全性的客觀評價將有助于該療法的臨床推廣。

圖8 總有效率漏斗圖

本項研究搜索了中藥穴位貼敷療法治療糖尿病腎病的相關文獻，按照嚴格標準共納入文獻16篇，經過文獻風險偏倚評價后進行了Meta分析，有利于對穴位貼敷療法進一步深入探究。按Cochrane 系統評價手冊被評為高風險的有3篇，其余多數文獻為不清楚或低風險。有7篇文獻描述了具體的隨機方法，整體的質量一般，Meta分析結果基本可信。本項研究所納入的文獻都未提到不良反應，結果證明，在合并了不同研究中的效應量后顯示，穴位貼敷療法聯合中藥或者西藥相較于單純使用中藥或者西藥更具優勢，差異具有統計學意義。本研究中有9篇文獻提到隨機，但未說明具體隨機方法，所有文章都未提到盲法。總有效率發表偏倚的漏斗圖不是完全對稱的，并且糖尿病腎病治療難度大、周期長，當下并無治療DKD 的特效藥，這提示在選擇、實施、檢測和跟進等方面可能存在偏差，需要引起重視。

綜上所述，中藥穴位貼敷療法在糖尿病腎病治療中的應用具有相對優勢，能提高有效率、改善腎功能、減少尿蛋白、改善炎性指標；但由于文獻質量偏低、方法不一致，運用不當或缺少描述、診斷標準不同和有效性判斷標準差異等因素，嚴重影響了循證證據的形成。未來對于中藥穴位貼敷療法治療糖尿病腎病的研究，首先需要預估樣本量，設計標準化的治療方案，尤其要注重多中心、大樣本的RCT 研究；其次要正確運用隨機方法、分配隱藏、盲法以及隨訪等，進一步提高文獻質量，為臨床應用提供更有力的證據支持。