腦能量代謝：星形膠質(zhì)細(xì)胞-神經(jīng)元耦合

張敏，宋倫

軍事醫(yī)學(xué)研究院 軍事認(rèn)知與腦科學(xué)研究所，北京 100850

腦的能量需求至少占人體能量消耗的20%，主要由葡萄糖作為能量底物。但腦能源儲(chǔ)存較少，需要不斷地從外界環(huán)境中供應(yīng)。星形膠質(zhì)細(xì)胞在腦內(nèi)含量較高，控制著整個(gè)腦的代謝，其中星形膠質(zhì)細(xì)胞-神經(jīng)元代謝耦合是神經(jīng)能量學(xué)的核心研究?jī)?nèi)容。本文著重闡述星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元的代謝特點(diǎn)及其代謝耦合的作用機(jī)制。

1 星形膠質(zhì)細(xì)胞提供腦能量代謝的物質(zhì)基礎(chǔ)

腦以葡萄糖、乳酸、脂肪酸、酮體、谷氨酸等為主要能量底物。這些底物小部分用于生物合成過(guò)程，大部分用于能量代謝，即為維持離子梯度、神經(jīng)遞質(zhì)的吸收和循環(huán)、保持神經(jīng)元的活化提供能量基礎(chǔ)[1]。如果腦細(xì)胞能量供應(yīng)受損，如低血糖或缺氧/缺血，細(xì)胞膜內(nèi)外的離子梯度會(huì)迅速被破壞，神經(jīng)元活性降低，甚至死亡[2]。因此，腦能量代謝對(duì)于維持腦功能至關(guān)重要。

星形膠質(zhì)細(xì)胞是腦內(nèi)最豐富的細(xì)胞，它在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中具有多種重要功能，包括谷氨酸和離子穩(wěn)態(tài)的維持、氧化應(yīng)激的消除、能量存儲(chǔ)于糖原、疤痕的形成、組織的修復(fù)、通過(guò)釋放神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)突觸活性、參與突觸形成和剪切等[3]。星形膠質(zhì)細(xì)胞有特殊的結(jié)構(gòu)和表型，它的分支向內(nèi)和神經(jīng)元突觸相互聯(lián)系，結(jié)構(gòu)精細(xì)并包裹突觸；向外其足端和腦實(shí)質(zhì)血管聯(lián)系，幾乎包裹整個(gè)腦血管；另外，它的足端表面還會(huì)表達(dá)一些蛋白，如葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體、水通道蛋白4[4]。相鄰的星形膠質(zhì)細(xì)胞很少有重疊，它們通過(guò)間隙連接通道相互溝通[5]。星形膠質(zhì)細(xì)胞的理想位置使其能夠感受周?chē)h(huán)境的微弱變化，并且為神經(jīng)元能量供應(yīng)提供結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞是大腦中能量代謝的緊密耦合單元[3]，神經(jīng)元在神經(jīng)傳遞過(guò)程中消耗大量ATP，星形膠質(zhì)細(xì)胞為神經(jīng)元提供代謝底物，維持神經(jīng)元的高活性狀態(tài)，并有利于神經(jīng)元的信息傳遞[6]。近年來(lái)，隨著正電子發(fā)射斷層掃描（PET）和功能磁共振成像（fMRI）等腦成像技術(shù)的發(fā)展，神經(jīng)能量學(xué)研究激起了人們的廣泛興趣。

2 星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元的代謝特點(diǎn)

2.1 星形膠質(zhì)細(xì)胞的代謝特點(diǎn)

細(xì)胞的異質(zhì)性決定了每種細(xì)胞都有其自身的代謝特點(diǎn)，星形膠質(zhì)細(xì)胞以糖酵解為主要代謝反應(yīng)形式，神經(jīng)元?jiǎng)t以氧化代謝為主要特征[7]。星形膠質(zhì)細(xì)胞和血管內(nèi)皮都表達(dá)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體1（GLUT1），血液循環(huán)中的葡萄糖通過(guò)GLUT1進(jìn)入星形膠質(zhì)細(xì)胞，首先在己糖激酶（HK）的催化作用下生成葡萄糖-6-磷酸（G-6-P），G-6-P在限速酶磷酸果糖激酶1（PFK）和丙酮酸激酶M2型（PKM2）的作用下經(jīng)過(guò)一系列的反應(yīng)生成丙酮酸，進(jìn)而在乳酸脫氫酶（LDH5）的作用下生成乳酸并由單羧酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（MCT1和MCT4）釋放入細(xì)胞外空間[6-7]。星形膠質(zhì)細(xì)胞高表達(dá)6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2，6-雙磷酸酶 3（PFKFB3），它可催化果糖-6-磷酸生成2，6-二磷酸果糖，后者作為糖酵解限速酶PFK的激活劑，會(huì)促進(jìn)有氧糖酵解[8]。PKM2在星形膠質(zhì)細(xì)胞高表達(dá)，可促進(jìn)有氧糖酵解[7]。轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，星形膠質(zhì)細(xì)胞高表達(dá)丙酮酸脫氫酶激酶同工型4（PDK4），PDK4可磷酸化丙酮酸脫氫酶（PDH），使PDH處于非活性狀態(tài)，這使得丙酮酸進(jìn)入線粒體進(jìn)行三羧酸循環(huán)的速率較低[9]。谷氨酸會(huì)促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞糖酵解反應(yīng)，在此過(guò)程中谷氨酸通過(guò)細(xì)胞特異性的Na+依賴(lài)的谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1（GLT-1）和谷氨酸天冬氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（GLAST）轉(zhuǎn)運(yùn)入細(xì)胞，增加星形膠質(zhì)細(xì)胞葡萄糖的利用和乳酸的釋放[10]。谷氨酰胺降解的另一個(gè)代謝產(chǎn)物NH4+也有助于星形膠質(zhì)細(xì)胞糖酵解。星形膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)K+通道和轉(zhuǎn)運(yùn)體吸收NH4+，后者進(jìn)入線粒體會(huì)導(dǎo)致線粒體基質(zhì)酸化和pH梯度降低，而線粒體吸收丙酮酸受線粒體丙酮酸載體（MPC）調(diào)節(jié)，MPC是H+-丙酮酸鹽共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，pH梯度降低導(dǎo)致MPC活性被抑制，丙酮酸不能被轉(zhuǎn)入線粒體，而轉(zhuǎn)入乳酸代謝途徑為活化的神經(jīng)元提供能量[11]。K+、NO也有助于星形膠質(zhì)細(xì)胞糖酵解[12-13]。星形膠質(zhì)細(xì)胞也會(huì)有一定程度的氧化磷酸化能力，但仍以乳酸代謝途徑為主要供能方式。

星形膠質(zhì)是腦內(nèi)惟一具有糖原存儲(chǔ)功能的細(xì)胞，G-6-P在糖原合酶（GS）的作用下生成糖原，后者在糖原磷酸化酶的作用下經(jīng)過(guò)一系列反應(yīng)生成丙酮酸，進(jìn)一步生成乳酸釋放到細(xì)胞外空間[14]。睡眠或麻醉時(shí)神經(jīng)元活性較低，腦的糖原合成增加，而神經(jīng)元活化可誘導(dǎo)糖原分解代謝增強(qiáng)[15]。星形膠質(zhì)細(xì)胞的糖原代謝可維持神經(jīng)元的活化和谷氨酸能神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞。

轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，星形膠質(zhì)細(xì)胞高表達(dá)磷酸戊糖途徑的限速酶6-磷酸葡萄糖脫氫酶（G6PDH），產(chǎn)生的還原當(dāng)量NADPH用來(lái)維持氧化還原的平衡[16]；NADPH可為谷胱甘肽（GSH）生成提供電子，也用于對(duì)抗氧化應(yīng)激[14]。腦中神經(jīng)元極易受到氧化應(yīng)激損傷，而星形膠質(zhì)細(xì)胞具有較高的抗氧化分子和ROS解毒酶，如谷胱甘肽、谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶和硫氧還蛋白還原酶等[17]。另外，星形膠質(zhì)高表達(dá)氧化還原反應(yīng)敏感性轉(zhuǎn)錄因子Nrf2，它可通過(guò)結(jié)合抗氧化應(yīng)答元件（ARE）介導(dǎo)相應(yīng)基因的表達(dá)，增加GSH合成并提高抗氧化應(yīng)答能力[17]。星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元共培養(yǎng)可保護(hù)鄰近神經(jīng)元免于毒性劑量的氧化劑損傷，星形膠質(zhì)細(xì)胞給神經(jīng)元提供氨基酸前體物質(zhì)用于GSH合成[17]。

2.2 神經(jīng)元的代謝特點(diǎn)

當(dāng)葡萄糖和乳酸共存時(shí)，神經(jīng)元偏向于利用乳酸供能[18]。星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生乳酸，穿梭入神經(jīng)元，乳酸脫氫酶1（LDH1）催化乳酸生成丙酮酸，進(jìn)入三羧酸循環(huán)產(chǎn)生能量[7]。由于PFKFB3在神經(jīng)元內(nèi)經(jīng)蛋白酶體作用不斷降解，致使其在神經(jīng)元中保持低水平，因而神經(jīng)元的糖酵解能力較低[8]。PFKFB3降解途徑抑制可使神經(jīng)元糖酵解活化，從而導(dǎo)致神經(jīng)元氧化應(yīng)激和調(diào)亡[8]。這說(shuō)明神經(jīng)元不適于進(jìn)行高速率糖酵解。另外，神經(jīng)元表達(dá)丙酮酸激酶M1亞型（PKM1），也控制了糖酵解流量[10]。神經(jīng)元通過(guò)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體3（GLUT3）吸收葡萄糖，進(jìn)行磷酸戊糖途徑生成還原當(dāng)量NADPH，再生成還原型谷胱甘肽，清除神經(jīng)元產(chǎn)生的活性氧，保護(hù)其免于氧化應(yīng)激損傷。也就是說(shuō)，神經(jīng)元中的葡萄糖主要用于維持抗氧化狀態(tài)，而不是提供生物能量[10]。

3 星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元的相互作用

星形膠質(zhì)細(xì)胞糖酵解或糖原分解產(chǎn)生的乳酸通過(guò)低親和力轉(zhuǎn)運(yùn)體MCT1和MCT4轉(zhuǎn)出，通過(guò)高親和力轉(zhuǎn)運(yùn)體MCT2穿梭入神經(jīng)元，轉(zhuǎn)化為丙酮酸進(jìn)行氧化磷酸化[7]。星形膠質(zhì)細(xì)胞-神經(jīng)元乳酸穿梭對(duì)于維持腦的正常功能至關(guān)重要，乳酸不僅給神經(jīng)元提供能量，也是介導(dǎo)長(zhǎng)時(shí)程記憶和增加神經(jīng)元興奮性的信號(hào)分子。

谷氨酸是腦內(nèi)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，其在腦內(nèi)的過(guò)度聚集易刺激神經(jīng)元上谷氨酸能受體（GluRs）引起神經(jīng)元毒性損傷[6]。谷氨酸能神經(jīng)元興奮釋放谷氨酸到細(xì)胞外空間，通過(guò)星形膠質(zhì)特異的Na+依賴(lài)的GLT-1和GLAST將其吸收入細(xì)胞，并伴3個(gè)Na+進(jìn)入細(xì)胞。由于以上反應(yīng)可擾亂細(xì)胞內(nèi)外的離子平衡，因而可活化Na+/K+ATP泵，增加ATP消耗[10]。星形膠質(zhì)細(xì)胞的谷氨酸在GS催化下轉(zhuǎn)變?yōu)楣劝滨０罚@也是一個(gè)耗能過(guò)程。生成的谷氨酰胺再穿梭進(jìn)入神經(jīng)元，在谷氨酰胺酶（GLSs）的作用下生成谷氨酸。谷氨酸穿梭觸發(fā)能量消耗可增加星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)葡萄糖的吸收，并進(jìn)而導(dǎo)致糖酵解和糖原分解增加，乳酸產(chǎn)生增多，穿梭入神經(jīng)元，作為能量底物為神經(jīng)元活化提供ATP[10]。星形膠質(zhì)細(xì)胞的丙酮酸羧化酶將葡萄糖轉(zhuǎn)變?yōu)楣劝彼?，補(bǔ)充腦內(nèi)谷氨酸量[19]，后者也可轉(zhuǎn)化為α-酮戊二酸進(jìn)入三羧酸循環(huán)進(jìn)行氧化代謝。

星形膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)3-磷酸甘油酸脫氫酶（3PGDH）等一系列酶促反應(yīng)將葡萄糖轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)-絲氨酸，選擇性敲除星形膠質(zhì)3PGDH會(huì)降低神經(jīng)元L-絲氨酸和D-絲氨酸的水平[20]。N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）是谷氨酸受體，激動(dòng)劑是D-絲氨酸，后者和谷氨酸與NMDA結(jié)合，使其通道打開(kāi)，激活谷氨酸能神經(jīng)元。星形膠質(zhì)細(xì)胞L-絲氨酸通過(guò)ASCT1（Slc1a4）轉(zhuǎn)運(yùn)體到達(dá)細(xì)胞外基質(zhì)，通過(guò)ASC-1（Slc7a10）轉(zhuǎn)運(yùn)體入神經(jīng)元，轉(zhuǎn)變?yōu)镈-絲氨酸，即絲氨酸穿梭。將星形膠質(zhì)細(xì)胞ASCT1敲除，L-絲氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)受損，神經(jīng)元L-絲氨酸和D-絲氨酸低水平表達(dá)[21]。而星形膠質(zhì)細(xì)胞甘氨酸對(duì)ASCT1不敏感，在ASCT1損傷時(shí)也可大量穿出細(xì)胞入神經(jīng)元，在絲氨酸羥甲基轉(zhuǎn)移酶的催化下生成L-絲氨酸[21]。ASCT1敲除小鼠引起絲氨酸缺乏及廣泛的氨基酸代謝紊亂（丙氨酸、蘇氨酸和甘氨酸），這種綜合效應(yīng)使小鼠運(yùn)動(dòng)受損及學(xué)習(xí)和情感行為缺陷[21]。星形膠質(zhì)細(xì)胞也可利用D-絲氨酸合成酶絲氨酸消旋酶（SRR）將L-絲氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)镈-絲氨酸[22]，但其合成D-絲氨酸比神經(jīng)元少，這主要是由于星形膠質(zhì)細(xì)胞糖酵解活化所產(chǎn)生的3-磷酸甘油醛脫氫酶（GAPDH）可結(jié)合SRR并抑制其活化，并且產(chǎn)物NADH也可變構(gòu)破壞SRR穩(wěn)定性，糖酵解生成的ATP也會(huì)放大GAPDH和SRR的相互作用，最終使SRR處于不活化狀態(tài)，產(chǎn)生的D-絲氨酸減少[22]。

神經(jīng)元活化時(shí)釋放去甲腎上腺素（NA），血管活性腸肽（VIP）和星形膠質(zhì)表面腺苷酸環(huán)化酶受體作用，cAMP濃度升高，刺激星形膠質(zhì)糖原代謝和糖酵解。cAMP依賴(lài)的蛋白激酶（AMPK）磷酸化乙酰輔酶A羧化酶（ACC），使后者活性降低，導(dǎo)致丙二酰輔酶A合成減少，對(duì)肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶（CPT-I）的抑制降低，CPT-I攜脂肪酸進(jìn)入線粒體，進(jìn)行β氧化，產(chǎn)生酮體，作為底物供神經(jīng)元氧化和生物合成[1]。當(dāng)缺血/缺氧時(shí)，星形膠質(zhì)細(xì)胞AMP/ATP比率升高，AMPK活性增強(qiáng)，抑制ACC活性，如上所述，酮體生成增加，神經(jīng)元偏向利用酮體作為能量底物[1]。缺氧也使星形膠質(zhì)細(xì)胞未酯化脂肪酸非氧化代謝通路增加，生成神經(jīng)酰胺增多，激活胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK），導(dǎo)致神經(jīng)元調(diào)亡，而AMPK活化會(huì)增加脂肪酸的β氧化和酮體的生成，減少?gòu)念^合成神經(jīng)酰胺，利于神經(jīng)元的存活[1]。因此，生酮可作為腦保護(hù)的主要代謝調(diào)控機(jī)制。

膽固醇在腦中含量豐富，是細(xì)胞膜、突觸、髓鞘的重要部分，其在星形膠質(zhì)細(xì)胞合成，受3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A還原酶（HMGCR）和固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（SREBP2）調(diào)節(jié)[23-24]。腦膽固醇含量高時(shí)，SREBP裂解激活蛋白（SCAP）將SREBP2前體物質(zhì)隔離在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)；需要膽固醇時(shí)，可誘導(dǎo)SREBP2穿梭到高爾基體剪切為轉(zhuǎn)錄活性形式，進(jìn)而轉(zhuǎn)位入細(xì)胞核，結(jié)合到固醇調(diào)節(jié)元件DNA上，活化膽固醇合成酶轉(zhuǎn)錄，合成膽固醇[24]。膽固醇和LXR-RXR結(jié)合，調(diào)節(jié)其外流基因（ApoE、ABCA1和ABCG1）表達(dá)，轉(zhuǎn)運(yùn)脂蛋白顆粒并內(nèi)吞入神經(jīng)元。膽固醇24-羥化酶（CYP46A1）主要在神經(jīng)元表達(dá)，催化膽固醇降解為24S羥基膽固醇（24OHC），后者通過(guò)血腦屏障到達(dá)血液，進(jìn)入肝臟被進(jìn)一步降解[23]。膽固醇合成缺陷會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)突生長(zhǎng)受損及記憶力和運(yùn)動(dòng)行為改變[24]。因此，膽固醇合成和代謝對(duì)腦的生理功能非常重要。

4 結(jié)語(yǔ)

星形膠質(zhì)細(xì)胞是血腦屏障的重要組成部分，其特殊結(jié)構(gòu)和位置賦予了它重要的功能。星形膠質(zhì)細(xì)胞控制著整個(gè)腦代謝，不僅供自身的能量需求，還不斷地給神經(jīng)元提供能量底物，因此，星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元的相互作用是腦能量代謝研究的核心內(nèi)容。星形膠質(zhì)細(xì)胞供應(yīng)腦能量減少或缺乏會(huì)擾亂腦穩(wěn)態(tài)，甚至?xí)鹕窠?jīng)變性疾病。因此，增強(qiáng)星形膠質(zhì)細(xì)胞功能，提高星形膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)保護(hù)中的作用，可從腦代謝層面為神經(jīng)變性疾病提供新的治療策略。