氨甲蝶呤+來氟米特治療類風濕關節炎的安全性

寧曉璐

（錦州市中心醫院風濕免疫科，遼寧 錦州 121000）

類風濕關節炎是一種以炎性滑膜炎為主要表現的慢性疾病，目前病因尚未完全闡明，多認為該病與遺傳、性激素以及感染等因素有關[1]。類風濕關節炎的主要病理特征為滑膜間質有大量炎性細胞浸潤、血管翳形成、微血管新生以及骨組織的破壞等[2]。目前類風濕關節炎以藥物治療為主，如氨甲蝶呤、羥氯喹、來氟米特等，而目前臨床尚未形成一個統一且有效的治療方案，以致無法為臨床提供有效指導。近年來，各大醫院對這一問題高度重視，也在逐漸展開相關問題，對這一研究熱點進行分析。我院為探究最佳的治療方案，本研究選擇98例類風濕關節炎患者參與研究，觀察氨甲蝶呤聯合來氟米特治療類風濕性關節炎的應用效果，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇本院于2016年8月至2018年9月收治的類風濕關節炎患者98例，經市級醫院臨床試驗倫理委員會批準后，按隨機數字表法將患者進行隨機分組。對照組49例，男19例，女30例；年齡29～73歲，平均（46.58±3.19）歲；病程4個月～5年，平均（2.14±0.97）年。研究組49例，男20例，女29例；年齡28～72歲，平均（46.64±3.23）歲；病程3個月～4年，平均（2.26±1.04）年。兩組患者基本資料無顯著差異（P＞0.05），可對比。

納入標準：①上述患者均符合類風濕關節炎的臨床診斷標準[3]。②患者處于類風濕關節炎活動期內。③患者在接受治療前未接受其他藥物治療。④患者及家屬了解本次研究內容及目的，并簽署知情同意書。排除標準：①患者存在惡性腫瘤、嚴重肝、腎疾病。②患者對本次研究使用藥物過敏。③患者存在精神障礙性疾病。④患者存在嚴重心血管疾病。

1.2 方法 對照組給予氨甲蝶呤片（生產企業：通化茂祥制藥有限公司；規格：2.5 mg×100片/瓶；國藥準字H22022674）治療，口服每次10 mg，1次/周。研究組在對照組的基礎上加用來氟米特片（生產企業：福建匯天生物藥業有限公司；規格：10 mg×10片/盒；國藥準字H20050175）治療，口服每次10 mg，每日1次。兩組患者均連續用藥2個月后展開臨床療效評價。

1.3 觀察指標 ①療效指標[4]：顯效為患者晨僵時間少于15 min，關節痛、腱鞘腫脹和疲乏等臨床癥狀消失，活動時無關節疼痛及壓痛；有效為患者晨僵時間為16～25 min，關節痛、腱鞘腫脹和疲乏等臨床癥狀明顯改善；無效為患者的晨僵時間＞25 min，關節痛、腱鞘腫脹和疲乏等臨床癥狀無改善或加重。比較兩組患者治療有效率，治療有效率=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。②關節壓痛：選擇視覺模擬評分法（Visual Analogue Scale，VAS）對患者的關節壓痛進行評分，分數越高，疼痛越嚴重。③炎性因子：包括C-反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR），比較兩組炎性因子水平。④不良反應：包括惡心、嘔吐、腹痛、肝功能異常、皮疹等，比較兩組患者的不良反應發生率。

1.4 統計學分析 用SPSS20.0分析數據，計量資料（）、計數資料[n（%）]分別行t檢驗、χ2檢驗對比。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 比較兩組治療有效率 治療后對照組顯效19例，有效22例，無效8例，治療有效率為83.67%，研究組顯效25例，有效22例，無效2例，治療有效率為95.92%，研究組的治療有效率高于對照組（χ2=4.009，P=0.045）。

2.2 比較兩組關節壓痛評分 治療前兩組的關節壓痛評分差異不大（P＞0.05），治療后兩組的關節壓痛評分均有所降低（P＜0.05），研究組的關節壓痛評分低于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組關節壓痛評分比對（分，）

表1 兩組關節壓痛評分比對（分，）

2.3 比較兩組炎性因子水平 兩組患者治療前的炎性因子水平差異不大（P＞0.05），治療后兩組的炎性因子水平均有所降低（對照組CRP：t=13.181，P=0.000，ESR：t=20.064，P=0.000。研究組CRP：t=18.847，P=0.000；ESR：t=32.528，P=0.000），研究組的炎性因子水平低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組炎性因子水平比較（）

表2 兩組炎性因子水平比較（）

2.4 比較兩組不良反應發生率 對照組出現惡心2例，嘔吐1例，腹痛1例，肝功能異常1例，皮疹2例，不良反應發生率為14.29%，研究組僅出現1例嘔吐患者，不良反應發生率為2.04%，研究組的不良反應發生率低于對照組（χ2=4.900；P=0.027）。

3 討 論

類風濕關節炎是一種風濕免疫性疾病，在我國的發病率較高，其中女性發病率高于男性，任何年齡段均可發病，40～60歲是高發年齡[5]。類風濕關節炎患者早晨起床多會出現關節活動不靈活的現象即晨僵，類風濕性關節炎可累及多個關節如手、腕、足、踝、肩、頸椎、髖、膝等關節，導致關節畸形，其中手部畸形有尺側偏斜、天鵝頸樣畸形、梭形腫脹、鈕扣花樣畸形等；足部畸形有外翻畸形、仰趾畸形、彎曲呈錘狀趾、足外翻畸形及跖趾關節半脫位等[6]。類風濕關節炎還可引起關節外病變，一般癥狀有發熱、類風濕結節、類風濕血管炎等，嚴重時可累及呼吸系統引起胸膜炎、肺動脈炎、結節性肺炎以及胸腔積液等，部分患者可出現貧血、葡萄膜炎、鞏膜炎等。Felty綜合征較為少見，發生率約為1%，患者主要表現為脾大、中性粒細胞減少等，是一種嚴重型的類風濕關節炎[7]。類風濕關節炎目前無法治愈，多采用藥物控制疾病發展。常用于治療類風濕關節炎的藥物有非甾類抗感染藥如萘丁美酮、雙氯芬酸、塞來昔布、美洛昔康等，抗風濕藥如環孢素、來氟米特、羥氯喹、白芍總苷、金諾芬等，云克，糖皮質激素，生物制劑如英夫利昔單抗、依那西普、阿達木單抗、利妥昔單抗等，植物藥如青藤堿、白芍總苷、雷公藤等[8]。服藥的同時，患者還需進行積極的功能鍛煉，改善活動受限情況，并輔以外用藥物快速緩解關節癥狀。

氨甲蝶呤具有抑制二氫葉酸還原酶活性的作用[9]，四氫葉酸是體內合成嘌呤核苷酸與嘧啶核苷酸的重要輔酶，氨甲蝶呤通過抑制二氫葉酸還原酶來抑制四氫葉酸的合成，繼而抑制嘌呤核苷酸與嘧啶核苷酸生成DNA，同時氨甲蝶呤還具有較強的免疫及抗感染作用，因此臨床上常用氨甲蝶呤治療類風濕關節炎。氨甲蝶呤對風濕關節炎患者的關節腫脹有一定緩解作用，但是其治療效果不夠持久，治療后復發較快，且復發率較高，還可引起多種不良反應如惡心、嘔吐、腹痛等[10]。來氟米特是一種具有抗增殖活性的異惡唑類抗風濕藥物[11]，其可以競爭性抑制二氫乳清酸脫氧酶，減少活化淋巴細胞嘧啶的合成，抑制細胞的增殖作用，還可抑制酪氨酸酶活性與細胞黏附作用[12]，減少抗體的分泌與生成，繼而減少機體病理性免疫機制的發生。此外，來氟米特還具有一定的抗感染作用，能夠緩解關節疼痛?？傊?，來氟米特可通過多種途徑緩解類風濕關節炎患者的臨床癥狀。本次研究結果顯示，與單純使用氨甲蝶呤相比，氨甲蝶呤聯合來氟米特治療類風濕關節炎的治療有效率較高（P＜0.05），這可能是因為兩種藥物的作用機制及作用部位不同，聯合應用時可提高療效；治療后研究組的關節壓痛評分、炎性因子水平、不良反應發生率均低于對照組（P＜0.05），表明氨甲蝶呤聯合來氟米特能夠改善患者的關節疼痛，減輕機體炎性反應，同時還可減少不良反應。

本研究選取的樣本量相對較小，后期可擴大樣本量，進行更深一步的研究，從而獲得更全面的結果。另外，后續研究可根據患者病程進行分類，探索聯合用藥方案對不同病程患者的治療效果，從而為臨床治療提供更準確的指導。

綜上所述，氨甲蝶呤聯合來氟米特治療類風濕關節炎效果明顯，可有效降低炎性反應水平，安全性較高。