地塞米松合成工藝研究進展

方從申，陳 凱，潘建洪，吳天飛，張鐘鑫

（臺州仙琚藥業有限公司，浙江 臺州317016）

地塞米松（1），英文名Dexamethasone，化學名稱為16α-甲基-11β,17α,21-三羥基-9α-氟孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮，結構式為：

地塞米松是一種孕甾烷類腎上腺皮質激素，被廣泛應用于治療各種風濕性疾病、皮膚病以及過敏性疾病，其藥效強、用藥劑量小，被譽為“皮質激素之王”[1]。目前，市場上流通的地塞米松類藥物已達10 余種，在抗炎、抗過敏等方面具有很好的療效。

本文敘述已報道的地塞米松及相關中間體的合成方法，并分析各工藝特點。

早期的地塞米松合成工藝主要采用薯蕷皂素為原料，但提取薯蕷皂素的成本較高。后續又逐漸開發了以番麻皂素（Hecogenin）和劍麻皂素（Tigogenin）為原料的合成方法。

1 以薯蕷皂素為原料

以薯蕷皂素為原料，經縮酮開環、酰化、氧化、水解、消除等步驟合成雙烯化合物5（Ac2O、AcOH分別為乙酸酐、乙酸）[2]。反應式為：

后續合成地塞米松的工藝路線，首先對雙烯化合物5 的D 環進行結構修飾，以重氮甲烷（CH2N2）作為甲基化試劑在C-16 上引入甲基，并通過16,17-雙鍵的環氧化、開環、消除及氫化還原等步驟得到中間體7。隨后，7 再經3 位乙?；摫Ｗo、氧化及21位碘代反應后得到中間體8。通過親核取代反應在21 位引入乙酰氧基后，再采用微生物發酵法在C-11 位立體選擇性上引入羥基，后經磺?；⑾玫交衔?0。采用另1種發酵菌種直接實現1,2位脫氫反應，隨后再通過雙鍵溴羥化、分子內親核取代等步驟實現C-9雙鍵的立體選擇性環氧化，最終經HF環氧開環制得產物地塞米松[3-6]。反 應 式 為（KOAc、DMF、TsCl、Py 和DBH 分別為乙酸鉀、N,N’-二甲基甲酰胺、對甲苯磺酰氯、吡啶和2,5-二叔丁基氫醌）。反應式為：

該路線雖然成本相對較低，但其中涉及的反應步驟較多，反應過程復雜。此外，路線中重氮甲烷的使用大大降低了工業生產的安全性。

2 以番麻皂素為原料

隨后，研究人員又發展了以番麻皂素12為起始原料制備地塞米松的合成工藝。番麻皂素先經過?；⒚摎?、還原、水解、氧化、消除等步驟合成雙烯化合物15[7]。反應式為（m-IBX 和(PhSe)2分別為2-碘?；郊姿岷投交眩?/p>

在后續合成工藝中，15的D環修飾方法與1章相同，經甲基化、環氧化、開環、消除、氫化等步驟得到16α-甲基-17α-羥基化合物16，該化合物通過進一步21 位碘代、親核取代及氧化反應得到中間體17。接著，經溴代、消除引入1 位雙鍵后，再經4位脫氫及環氧化制得化合物19，最終經HF環氧開環及堿條件下水解得到目標產物地塞米松1[8]。反應式為：

以番麻皂素作為原料的優點在于，其C-12 位上存在羰基，可直接誘導羰基的α、β位脫氫反應來構建9,11-雙鍵，然后利用黃鳴龍反應將羰基還原，從而大大降低了構建9,11-雙鍵的難度。

3 以劍麻皂素為原料

首先對劍麻皂素20的側鏈進行修飾，方法與1章類似。經縮酮開環、氧化及消除后得單烯化合物21。隨后，采用格氏反應在16 位引入甲基，并經烯醇酯化/環氧化得到中間體22。應用常規的開環、溴代及親核取代反應制得化合物23 后，再經混合菌種發酵法實現1,4-雙烯化合物24的合成。通過二次發酵法直接引入11 位羥基后，最終經磺?；⑾辶u化、分子內取代及HF酸開環等步驟實現地塞米松的合成[9]。反應式為：

該方法采用格式試劑替代重氮甲烷作為甲基化試劑，且以溴代試劑代替碘單質實現側鏈的乙?；磻^程相對更加安全、工藝成本更低；另外采用生物發酵法直接實現1,4位脫氫反應，簡化了反應步驟，但2步生物發酵工藝的收率還有待進一步提高。

4 17α-羥基合成工藝改進

傳統構建17α-羥基的方法均是通過對C-16，C-17 的環氧化實現的，但是在用鹽酸等進行開環的過程中，會額外發生消除反應并引入雙鍵，增加了后續的反應步驟，影響反應總收率。因此，合成工作者對17α-羥基的引入方法作了大量研究，并發展了一些行之有效的方法。

2009 年，王福軍等以四烯化物27 為原料，通過向反應體系中加入格氏試劑和氧化劑，直接在C-16,C-17位引入了α-甲基及羥基[10]。反應式為：

該合成工藝路線較短，操作簡便，原子經濟性高。

1990 年，Upjohn 公司公開了另1 種新型的引入17α-羥基的方法[11]。采用格氏試劑對化合物29的C-16進行甲基化后，中間體30可與三甲基氯硅烷（Me3SiCl）形成穩定的烯醇硅醚，然后經雙氧水環氧化及酸性條件下的脫硅保護基等步驟，即可在C-16 和C-17 上立體選擇性引入甲基和羥基。反應式為（THF為四氫呋喃）：

此過程采用一鍋法，中間體無需分離，工藝較為簡單；但由于需引入、脫去1個體積較大的硅基團，增加了反應步驟，原子經濟性較低。

近年來，研究人員發展了一種通過17 位的直接氧化反應引入α-羥基的方法。例如SAVINOVA等采用以二烯化物中間體34 為底物，在叔丁醇鉀（t-BuOK）的作用下與氧氣反應，在C-17位引入過氧基團，并經后續亞磷酸三乙酯的還原轉化成羥基[12]。反應式為：

5 總結與展望

綜上所述，地塞米松的合成路線可分為以上3種。3條工藝路線中涉及到的C-16甲基化反應常常需要重氮甲烷的參與，使工業生產存在極大的安全隱患；反應過程中大量含鉻氧化劑的使用導致“三廢”的處理量大，也容易對環境造成污染；此外，工藝中需要采用多步保護、脫保護反應，導致成本較高，原子經濟性較低。

今后可以考慮開發更加綠色環保的甲基化試劑及氧化劑，提高生產工藝的安全性。隨著生物發酵法研究的不斷突破，其在藥物合成工藝中的應用前景被一致看好，將生物法應用于脫氫及選擇性羥基化反應，一旦獲得突破，將顛覆傳統的合成方法。