亨廷頓舞蹈病相關睡眠障礙特征1例報告及文獻復習

袁 媛， 高樂虹， 李 寧， 黃朝陽， 張益萌， 趙 昕， 李 鑫， 翟 怡， 詹淑琴

亨廷頓舞蹈病(Huntington’s disease，HD)是一種由常染色體顯性突變引起的遺傳性疾病，導致中樞神經系統的進行性退行性改變[1]。由CAG重復序列異常擴增導致編碼有毒性作用的Huntingtin蛋白(HTT)而致病[2]。該病的發病年齡在35～50歲之間，大多在15～20 y內死亡[3]。其典型的臨床表現為進行性的運動障礙、認知障礙和精神行為異常[4]。

晝夜節律異常和睡眠障礙常見于許多神經系統退行性疾病，如帕金森病、阿爾茲海默病[5]等，HD也很常見，Taylor等對HD患者及照料者進行睡眠狀況問卷調查顯示約87.8%的患者存在各種睡眠障礙，其中61.7%的患者的癥狀更重。HD合并的睡眠障礙主要包括不寧腿綜合征，周期性肢體抽動，夜間覺醒，白天過度嗜睡和早醒等。睡眠障礙是HD疾病晚期的一個突出特征，并嚴重危害了患者和照料者的生活質量[6]。Goodman等在2010年的研究也顯示，80%的HD患者睡眠受到干擾，表現為睡眠效率降低，結構發生改變[7]，睡眠潛伏期延長，夜間頻繁覺醒，快速眼動睡眠潛伏期延遲或縮短[8，9]。睡眠覺醒周期的改變在HD疾病的早期階段就已經存在，表現為臥床清醒時間延長，深睡眠和REM睡眠減少，這種改變通常發生在運動障礙出現之前，也見于疾病的晚期。然而，HD患者的睡眠障礙并沒有得到醫生和患者足夠的重視，可能是由于對進行性的運動功能障礙、認知損害和精神行為異常的過多關注，而忽略了睡眠障礙的重要性。在此，我們希望通過報道1例伴有睡眠障礙的亨廷頓舞蹈病患者的病例并結合文獻進行復習，以提高臨床醫生對HD患者睡眠障礙的關注度。

1 病例簡介

患者，男，25歲，主因“右側肢體不自主運動10 m”于門診以“亨廷頓舞蹈病”收入我科。10 m前患者無明顯誘因出現右側肢體不自主運動，表現為右上肢投擲動作，右下肢舞蹈樣步態，偶有怪笑、驚叫，7 m前患者出現言語笨拙、飲水嗆咳、反應遲鈍、計算力減退，無幻覺、頭暈頭痛、跌倒發作、抽搐，無睡眠障礙主訴等。既往史：無特殊。家族史：其父因HD去世，其叔叔及姑姑患HD(見圖1)。

圖1 患者家系圖

入院查體：體溫36.2 ℃，脈搏70 次/min，呼吸18次/min，血壓120/70 mmHg。神清，言語略笨拙，記憶力、計算力減退，反應遲鈍。雙側瞳孔等大等圓，對光反射靈敏，無復視，未見眼震，眼球各向運動充分，右側鼻唇溝變淺，不自主右側口角上抬，伸舌略右偏，咽反射存在，懸雍垂居中。四肢肌力Ⅴ級，肌張力正常，可見手指足趾不自主動作，雙側深淺感覺對稱存在，右上肢腱反射亢進，右下肢腱反射活躍。雙側指鼻試驗穩準，雙側跟膝脛試驗欠穩準，腦膜刺激征陰性，Romberg征陰性，右側掌頜反射陽性，雙下肢病理征未引出。輔助檢查：血尿便常規、凝血、糖化、ESR、甲功、維生素、腫瘤全項、抗核抗體譜、ANCA和銅藍蛋白均未見異常。該患者文化程度為大專，簡易智能精神狀態檢查量表(MMSE)評分24分，蒙特利爾認知評估量表(MoCA)評分17分(計算、記憶、空間結構能力受損)。韋氏成人智力測查提示：輕度智力障礙。腦電圖：輕度異常。頭部MRI示：右側顳極囊腫；基底節萎縮，腦室擴大(見圖2)。

A為患者頭部MRI T1相，B為患者頭部MRI T2相，C為患者頭部MRI FLAIR相

患者基因檢測結果提示：IT15基因1號外顯子，CAG重復次數約為16和53次，在致病區間內(不完全外顯：36～39次；完全外顯：≥40次)，符合亨廷頓舞蹈病致病特征(見圖3)。患者哥哥CAG重復次數約為16次，提示重復次數未超出正常范圍(正常人該序列的重復次數不超過26次，中間型不超過35次)，不符合亨廷頓舞蹈病致病特征(見圖4)。

該患者兩次多導睡眠圖均可見睡眠片段化，夜間覺醒次數明顯增多(見圖5、圖6)，從睡眠結構上看，該患者1期睡眠(N1期)比例增加，而深睡眠期(N3期)和快速眼球運動睡眠期(R期)比例明顯減少，兩次睡眠監測中并未記錄到REM睡眠期行為異常(REM sleep behavior disorder，RBD)和肌肉失弛緩現象。

圖3 患者毛細管電泳檢測結果

圖4 患者哥哥毛細管電泳檢測結果

圖5 患者第一次PSG

圖6 患者第二次PSG

圖7 正常人PSG

在文獻報道中，HD患者表現出異常的晝夜節律，盡管他們沒有主訴任何睡眠問題[10]。本文報道的患者并沒有睡眠困難的主訴，而通過多導睡眠監測發現患者存在明顯的睡眠紊亂。

2 討 論

HD患者的睡眠障礙可通過以下觀點解釋：(1)HD攜帶者的縱向MRI研究顯示，在臨床診斷之前，下丘腦灰質顯著減少[11]，而下丘腦是睡眠調節的關鍵區域，下丘腦視交叉上核(SCN)控制松果體內褪黑素的合成，調控哺乳動物的晝夜節律。HD患者血漿中褪黑素的濃度減少，提示視交叉上核(SCN)神經元功能紊亂或退變，晝夜節律和光暗調節整合功能異常[12]。HD患者夜間褪黑素水平升高的時間明顯推遲[13]；(2)晝夜節律紊亂也是HD患者[14]和HD模型系統(包括小鼠[14]和綿羊[15])的一個保守特征。HD的果蠅模型，其中包括在HD患者中觀察到的大多數特征性睡眠-覺醒周期紊亂，包括整體睡眠減少，睡眠破碎和睡眠潛伏期延長[16]；(3)HD的特征性病理改變是紋狀體(尾狀核、殼核、蒼白球)和皮質的萎縮和變性，最終累及到整個大腦，包括皮質下結構，在HD患者尸檢的大腦病理研究顯示，在大腦直接或間接參與睡眠和晝夜節律的多個腦區，尤其是下丘腦和腦干結構都存在廣泛的神經元的退行性改變[10]；(4)HD患者也常出現精神癥狀，包括焦慮、抑郁、易怒等，這些情緒障礙也可能是引起HD患者睡眠障礙的主要原因之一，Aziz等的研究表明，HD患者的夜間睡眠障礙主要與抑郁有關，其中睡眠周期延遲也與抑郁有關[17]。

Arnulf等的研究顯示，與對照組相比，HD患者的睡眠效率更低，入睡后覺醒時間更長，但睡眠潛伏期無明顯差異，表明HD患者主要在睡眠維持方面存在問題[9]。在一項對30例HD患者及30例健康受試者進行整夜的多導睡眠監測的研究[8]中發現，與對照組相比，HD患者的總睡眠時間(TST)更短，睡眠效率更低，覺醒次數更多，入睡后清醒時間(WASO)增加；N1期比例增加，N3期及REM期比例減少，所有受試者沒有記錄到RBD和肌肉失弛緩現象。不寧腿綜合征和發作性睡病的患病率在HD患者中并無顯著差異[18]。與對照組相比，HD患者有更頻繁的周期性腿部運動[9]，尚無法區分是周期性腿動還是睡眠中舞蹈樣動作。

有越來越多的證據表明，睡眠連續性中斷可能是神經退行性疾病進程的早期癥狀，但睡眠障礙往往早于HD的主要支持診斷的臨床癥狀出現之前，這表明睡眠的連續性中斷實際上很可能在神經退行性疾病的發展和惡化中也起了作用[5]。在神經退行性疾病研究的中，一個很重要的目標是尋找和如何盡早確定哪些癥狀是具有重要價值的疾病早期生物標記物或者是疾病的前驅癥狀，以達到早期診斷和早期干預的目的[19]。神經退行性疾病存在不同的睡眠障礙類型和睡眠特點，阿爾茨海默病(AD)患者的睡眠障礙特點為睡眠-覺醒模式改變，睡眠碎片化、日間思睡、慢波睡眠和快動眼睡眠期減少[20]；帕金森病(PD)患者最常見的睡眠障礙類型包括睡眠碎片化、白天過度嗜睡和RBD[5]，RBD也常見于其他突觸核蛋白病，如多系統萎縮(MSA)、路易體癡呆(DLB)等；已有多項隊列研究證明特發性RBD經過3～16 y約80%以上患者將轉化為PD、MSA和DLB等神經變性疾病，被認為是突觸核蛋白病早期最有特異性的預警生物標記物。但在本例HD患者和文獻報道HD相關睡眠研究中都沒有RBD，說明HD睡眠改變與PD相關的突觸核蛋白病的睡眠障礙的病理損害及機制不一樣，還有待于進一步研究。

睡眠是人類的重要生理功能，睡眠紊亂可能會誘發和加重疾病，從而導致人出現行為、認知和運動功能的障礙[20]，對人的基本生理功能也會產生影響，如新陳代謝等[21]。在HD的轉基因小鼠模型中，藥物干預睡眠可以減緩認知能力下降，逆轉晝夜節律基因表達的失調[22]，說明睡眠障礙會影響HD患者的癥狀。睡眠和神經變性病的聯系是雙向的，因此HD患者睡眠障礙是進一步研究潛在干預措施的理想方向，這些措施不僅可以減輕癥狀，而且可以減緩病情的進展，從而使亨廷頓患者的睡眠問題成為診斷和治療疾病的的新靶點。