不同TOAST分型缺血性卒中神經系統并發癥研究進展

薛 晶綜述， 李國忠審校

在過去幾十年里，卒中發病率和死亡率有下降的趨勢，但是，由于人口老齡化和存活率的提高，新發病例和死亡病例的絕對數量正在增加[1]。缺血性卒中(ischemic stroke，IS)是最常見的卒中類型，占所有卒中的69.6%～70.8%。TOAST分型是目前國際上公認的缺血性卒中病因學分類標準，是1993年Adbams等在應用類肝素(Org10172)治療急性缺血性卒中的多中心臨床試驗中制定的，其根據患者的神經系統癥狀、腦成像結果和輔助診斷結果，將IS分為五種亞型：大動脈粥樣硬化型(large-artery atherosclerosis，LAA)、心源性栓塞型(cardiogenic embolism，CE)、小血管閉塞型(small-vesselocclusion，SVO)、其他明確病因型(other determined causes，SOE)、不明原因型(undetermined etiology，SUE)[2]。IS的神經系統并發癥主要包括進展性卒中(progressive stroke，PS)、腦水腫及顱內壓增高、出血轉化(hemorrhagic transformation，HT)、IS后癲癇、IS后抑郁(post stroke depression，PSD)及認知障礙(post stroke cognitive impairment，PSCI)，這些并發癥與IS短期和長期不良預后顯著相關[3，4]。近幾年關于各種IS神經系統并發癥的研究有很多，并發現各種神經系統并發癥在不同病因分型的IS患者的發生情況是不同的，且大部分研究集中在LAA型、CE型和SVO型，因此本文將詳細介紹缺血性卒中神經系統并發癥在LAA型、CE型、SVO型中的研究進展，以便提高對不同病因類型IS的認識，從而為二級預防提供依據，改善患者預后，降低IS致殘率及致死率。

1 大動脈粥樣硬化型缺血性卒中

大動脈粥樣硬化型缺血性卒中是指由于頭部及頸部大動脈粥樣硬化導致血管管腔閉塞或血栓形成而引起的腦缺血。2018年Ornello等[5]進行的一項大型系統性回顧和Meta分析共納入了從1993年～2015年多個國家的65項研究，結果顯示LAA型是亞洲人中最常見的卒中類型，且發病率有逐年上升的趨勢。

在神經系統并發癥方面，PS主要指的是急性缺血性卒中發生后神經功能缺失的癥狀或體征進行性加重，在IS患者中發病率為20%～40%，嚴重增加了缺血性卒中患者的殘疾率和死亡率[6]。2019年KIM等[7]研究結果顯示LAA型是PS的一個獨立危險因素。此外2017年吉維忠等[8]研究顯示PS的發生率為19%(228/1200)，其中LAA型占31.6%(72/228)，高于其他亞型。近10 y關于PS在不同TOAST分型中發生情況的研究，國內相關研究比較多，且大部分都得到了相似的結果，即PS在LAA型中更常見[9～11]。而LAA型常發生PS的機制主要與不穩定斑塊的發生相關，不穩定斑塊破裂導致膠原暴露及大量促凝物質釋放，或通過脫落造成動脈-動脈栓塞反復發生，或進一步促進炎癥的進展，造成血栓擴大等引起卒中進展[12]。有研究顯示，不穩定斑塊在進展性腦卒中患者中的發生率達72%，明顯高于非進展性腦卒中患者(32%)[13]，表明不穩定斑塊是發生進展性卒中的重要危險因素。因此應盡早對易損斑塊進行評估，比如高分辨磁共振成像、頸部血管超聲以及LDL血清學檢測等[14]。在治療方面目前公認的他汀類藥物具有穩定斑塊的作用，對于癥狀性顱內外粥樣硬化性狹窄，強效他汀長期治療可有效降低IS的復發風險以及PS的發生，目前已被作為一級推薦寫入缺血性卒中二級預防指南，此外必要時可進行支架治療。

卒中后癲癇根據發生時間的不同可分為早發性癲癇和遲發性癲癇，早發性癲癇與遲發性癲癇相比，生存率更低，更易復發[15]，根據臨床表現癲癇發作可分為部分性發作、全面性發作和不能分類的發作。2017年，Lee等[16]研究顯示卒中后癲癇在伴有顱內動脈粥樣硬化患者中發生率更高。2017年Stefanidou等[17]的研究結果顯示首次IS后癲癇的發生率在LAA型(6.8%)和CE型(6.2%)相似，明顯高于SVO型，且在LAA型中以部分性發作及遲發性癲癇為主。此外2017年Leung等[18]進行的研究中顯示LAA型早發性癲癇的發生率低于其他卒中亞型。LAA型IS患者易出現卒中后癲癇的原因可能與其常常累及大腦皮質及皮質下并導致較大的梗死灶形成有關。遲發性癲癇主要病理機制是神經元壞死、液化，周圍膠質細胞增生和瘢痕形成，以及神經細胞膜穩定性改變，LAA型易發生遲發性癲癇的機制尚不清楚，但研究顯示高血壓、高血糖、吸煙、高齡等都會造成遲發性癲癇的發生風險增加[19]，而這些危險因素在LAA型患者中最常見。在防治方面對于遲發性癲癇根據2018年中國急性缺血性腦卒中診治指南需對其進行長期規范抗癲癇藥物治療，以減少癲癇復發，改善患者預后。

對于PSD和PSCI，Thal等[20]研究顯示腦動脈粥樣硬化是血管性認知障礙和癡呆的主要原因。同時一項國內研究顯示LAA型IS患者PSD及PSCI發生率較高，認知功能受損程度較重[21]。LAA型發生PSD及PSCI的機制可能與其梗死面積較大導致認知網絡破壞較嚴重有關。此外有研究發現LAA型缺血性卒中與腦小血管病之間在危險因素和發病機制方面存在相關性，在LAA型患者中可觀察到腦小血管病的MRI表現[22]，表明LAA型卒中可能通過與腦小血管病相似的機理即腦白質損傷導致卒中后抑郁及認知障礙的發生。在治療方面可對LAA型患者進行常規抑郁及認知量表的評估及影像學檢查，早期對其進行篩查和干預，從而達到更好的二級預防。

2 心源性栓塞型缺血性卒中

心源性栓塞型缺血性卒中是指來源于心臟的栓子(可由心房顫動、心室血栓、結構性心臟缺損、主動脈弓動脈粥樣硬化、急性心肌梗死或瓣膜病等多種原因導致)經血液循環到達腦部血管引起管腔閉塞而導致的卒中。在世界范圍內，CE型缺血性卒中占所有IS的20%～30%[23]，心源性栓塞型IS通常比其他亞型IS具有更高的致殘率和死亡率。

在神經系統并發癥發面，CE型IS患者發生HT的機率更高，HT根據其在CT或MRI上的表現可分為出血性梗死(hemorrhagic infarction，HI)和實質出血(parenchymal hemorrhage，PH)，發生在10%～15%的急性缺血性卒中患者中，是一種嚴重的神經系統并發癥[24]。研究顯示5%的CE型患者在早期CT成像上即表現為出血性梗死，10%的患者在幾天后出現出血，HT更傾向于發生在心源性栓塞導致的腦主要動脈閉塞和側支循環衰竭時[25]。2014年Benguo等[26]研究結果顯示CE型患者與其他卒中亞型相比HT的發生率最高(11/28，39.29%)。此外，1984年Calamde病理報告指出，出血性梗死以CE型繼發出血最常見，CE型IS患者發生HT的風險會增加[27]。CE型易發生出血轉化的機制可能是CE型起病急驟側枝循環難以建立且易造成大面積腦梗死，形成嚴重的腦水腫從而使腦梗死周圍組織毛細血管受到的壓力增大而發生缺血壞死和內皮損害，此外若發生血栓溶解再通也會引起已發生缺血壞死的血管破裂引起出血。因此在對CE型患者進行治療時尤其是涉及抗血小板、抗凝及溶栓治療時應嚴格掌握其適應證禁忌證，全面評估相關危險因素，權衡利弊，以降低其發生出血轉化的風險。

目前尚無CE型腦水腫及顱壓增高情況的研究，但是CE型IS與其他亞型IS相比更易導致大的顱內血管閉塞從而引起更大的缺血灶的形成，其中房顫是CE型IS發生的主要危險因素，有研究顯示非瓣膜性房顫是大面積腦梗死最常見的危險因素[28]，是老年人致死性大面積腦梗死的重要原因[29]。同時一項日本研究也顯示，90歲以上人群發生在大腦半球及椎基底區域的大面積腦梗死僅見于CE型IS患者[30]。由以上研究可以看出CE型更容易發生大面積腦梗死并可導致嚴重的腦水腫及顱內高壓，因此在臨床上要盡早對其進行臨床癥狀體征評估及影像學檢查，及時進行脫水降顱壓治療，必要時進行去骨瓣減壓術。

IS后癲癇持續狀態(status epilepticus，SE)是癲癇進展加重的結果，可分為驚厥性SE(convulsive status epilepticus，CSE)和非驚厥性SE(nonconvulsive status epilepticus，NCSE)，其與IS后死亡發生顯著相關[31]。Leung等的研究結果顯示，IS后癲癇在CE型IS患者中的發生率(56.7%)高于其他亞型[18]。還有研究顯示與LAA型及SVO型相比，早發性癲癇在CE型IS患者中的發生率更高[32]，同時CE型是NCSE的一個危險因素[15]。此外Stefanidou等[17]的研究結果顯示首次IS后癲癇的發生率在LAA型(6.8%)和CE型(6.2%)相似，且在CE型中主要表現為全面性發作。而其發生機制可能為CE型IS患者與LAA型相似易累及大腦皮質并導致較大的梗死灶，此外CE型往往起病急驟并導致大的血管閉塞，側枝循環建立不充分，易引起急性腦神經遞質平衡失調、腦受累部位微環境電解質紊亂等導致早發性癲癇的發生。卒中后癲癇的發生大多預后良好，但是其可加重卒中病情，甚至導致死亡[33]，尤其早發性癲癇和全面性發作，因此臨床中應提高對CE型患者卒中后癲癇的預防，對癥治療原發病，早期控制癲癇發作，減少進一步的腦損傷，改善患者預后。

3 小血管閉塞型缺血性卒中

小血管閉塞型缺血性卒中是指由于各種原因導致的顱內深穿支小血管閉塞而出現的卒中，可無明顯的臨床表現或表現為各種腔隙綜合征，世界范圍內SVO型缺血性卒中的發生率為22%[5]，SVO型患者往往預后良好。

2017年吉維忠等[8]研究顯示SVO型PS的發生率為19%(228/1200)，低于LAA及CE型患者。PS主要指急性缺血性卒中后神經功能進一步惡化的現象，有研究顯示20%～30%的腔隙性腦梗死患者在住院期間經歷神經功能惡化，主要發生在急性缺血性卒中發生后數小時或幾天內且主要表現為運功功能減低[34，35]，癥狀較輕。出血轉化在SVO型中非常少見[25]，England及Benguo等[26，36]研究結果顯示SVO型出血轉化的發生風險低于其他亞型患者。2016年Curtze等[37]研究結果顯示單因素分析情況下，SVO型與靜脈溶栓后癥狀性顱內出血的低發生率相關。2017年Wolf等[38]研究顯示異常腦電圖與缺血性卒中出血轉化相關，而異常腦電圖在腔隙性腦梗死患者中未發現，進一步說明SVD型發生出血轉化的機率很小。此外由于SVO型引起的梗死面積小，發生腦水腫及顱內高壓的可能性也很小。對于卒中后癲癇的發生情況，2012年Procaccianti等[32]研究顯示SVO型發生卒中后癲癇的概率小于其他亞型IS患者，2017年Leung等[18]的研究也得到了類似的結果在SVO型中早發性癲癇的發生率為13%，低于除大動脈粥樣硬化型的其他亞型。在PSD及PSCI方面，近年研究顯示腦小血管病是認知障礙最常見的原因之一，由其導致的認知障礙可占血管性癡呆的36%～57%，此外腦小血管病也是IS后抑郁的一個特殊的危險因素，與IS后3 m及15 m的抑郁風險增加顯著相關[39]，與殘疾程度無關，主要是由于腦白質損傷所致[40]，而SVO型IS是腦小血管疾病的一部分，在我國由腦小血管病變引起的腔隙性梗死占缺血性卒中的25%～50%，說明SVO型可能與IS后抑郁及認知障礙之間存在重要的相關性。且最近研究報道腔隙性腦梗死患者后期可出現明顯精神障礙、情感障礙及認知功能缺損等情況，還有文獻指出，上述癥狀早期較輕，但呈緩慢進展，若不能及時診治，后期可轉化為血管性癡呆、卒中后抑郁等，嚴重損害患者身心健康[41]。由以上研究可以看出盡管SVO型IS往往預后良好，但是不能忽略其導致認知功能及情感障礙所造成的嚴重后果，因此要對其進行早期識別和綜合干預，主要包括對已知危險因素進行干預和預防、藥物治療及康復治療，延緩病情進展，改善患者生活質量及遠期預后。

4 小結與展望

盡管目前對IS后各種神經系統并發癥的預防、診斷和治療方面取得了很大進展，但是其預后仍然不佳，通過對國內外關于不同TOAST分型IS神經系統并發癥方面研究結果的綜合分析(見表1)，可以得出LAA型最常見神經系統并發癥主要包括進展性卒中、卒中后癲癇和卒中后抑郁及認知障礙，且卒中后癲癇以部分性發作和遲發性癲癇為主；CE型缺血性卒中患者最常見的神經系統并發癥為HT、腦水腫及顱內壓增高、卒中后癲癇，其中卒中后癲癇以全面性發作和早發性為主；SVO型與其他亞型相比預后最好，但是其與卒中后抑郁及認知障礙之間存在重要的相關性。但是由于大部分研究都是單中心研究且每種卒中發生的病因本身就是多種因素作用的結果，因此仍需要綜合分析，全面評估，從而改善患者不良預后，減輕社會及個人負擔。此外目前尚缺乏關于缺血性卒中神經系統并發癥在SUE型及SOE型中發生情況的研究，期待未來有更多關于SUE型及SOE型神經系統并發癥的臨床研究，為臨床工作提供幫助，進一步提高患者生存質量，降低IS致殘率和致死率。

表1 不同TOAST分型神經系統并發癥發生情況