對比增強經(jīng)顱多普勒超聲對隱源性卒中與右向左分流相關(guān)性的遼寧地區(qū)單中心研究

郭 蓉， 張思藝， 殷麗麗， 王 昆， 丁明巖， 崔春生

隱源性卒中(Cryptogenic stroke，CS)是指用目前常規(guī)的檢查方法找不到腦卒中的病因，根據(jù)國際腦卒中TOAST分型，排除了大動脈粥樣硬化性卒中、心源性卒中、穿支動脈小血管性及其它原因性卒中，腦卒中患者中大約20%是CS，特別在中青年人群中多見，有高致殘率和高復(fù)發(fā)率。近年來研究發(fā)現(xiàn)，右向左分流(Right-to-Left shunt，RLS)與CS有相關(guān)性，卵圓孔未閉(patentforamenovale，PFO)是RLS最常見的原因，大約90%以上的RLS是PFO。RLS引起的CS可能是下肢靜脈血栓和房間隔動脈瘤形成的血栓通過RLS異常通道引起大腦中動脈閉塞或皮質(zhì)梗死[1]，即反常性栓塞。RLS的發(fā)生率和分流量的大小可能與CS存在聯(lián)系，是CS的病因之一，國外多項研究認為PFO封堵術(shù)對防治CS可能有意義，進一步證實了RLS與CS的相關(guān)性。

為了探討本地區(qū)CS患者中PFO的陽性率和分流特征、cTCD檢測PFO的可行性，本研究以遼寧地區(qū)人群作為研究對象，使用cTCD、右心聲學造影經(jīng)胸心動圖(Contrast transthoracic echocardiography，cTTE)和右心聲學造影經(jīng)食道超聲心動圖(Contrast transesophageal cardiac ultrasound，cTEE)檢測RLS，并對cTCD檢測到的栓子數(shù)量進行分級，分析CS患者和健康志愿者PFO的發(fā)生率及分流量特征并進行對比，比較cTCD和cTTE在PFO檢測中的檢出率，用cTCD檢測CS患者PFO封堵治療后分流量的大小來評估封堵效果。

1 對象和方法

1.1 研究對象 本研究獲得醫(yī)院倫理委員會通過，所有入組對象均簽署知情同意書。連續(xù)入組2018年4月～2019年9月在遼寧省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診并診斷隱源性腦梗死和短暫性腦缺血發(fā)作(Transient ischemic attack，TIA)的患者44例做為病例組，年齡18～55歲，平均年齡(39.7±8.81)歲，男性31例，女性12例；對照組為同期健康志愿者，平均年齡(31.61±6.41)歲，男性20例，女性13例。納入標準：(1)病例組為腦卒中/TIA患者，診斷標準符合1995年中華醫(yī)學會第四次全國腦血管病學術(shù)會議訂正的《各類腦血管疾病診斷要點》并經(jīng)頭部CT和/或MRI檢查確診。(2)病例組經(jīng)過常規(guī)檢查在TOAST分型中診斷原因不明型，進行反常性栓塞風險量表RoPE評分均大于6分，提示腦卒中/TIA與反常性栓塞有關(guān)[2]。(3)對照組是性別、年齡相互匹配的健康志愿者，既往健康、無腦梗死、無偏頭痛和暈厥等病史；(4)顳窗透聲不良，無法監(jiān)測大腦中動脈的患者，可以監(jiān)測椎動脈。排除標準：(1)經(jīng)過血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功、腎功、離子、血糖、肝炎及梅毒系列、免疫指標、TCD、頸動脈超聲、超聲心動圖、心電圖等檢查有大血管狹窄或閉塞、房顫或瓣膜病等心源性栓塞、血管炎性病變或全身疾病等可以發(fā)現(xiàn)明確病因的腦卒中/TIA；(2)意識障礙或認知障礙不能配合標準Valsalva動作的患者；(3)拒絕簽署知情同意書入組的患者。

1.2 cTCD(EMS-9PB，德力凱)檢查方法 病例組和對照組均進行cTCD檢查。(1)患者平臥位，由1名經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)的醫(yī)師將TCD的2MHz探頭置于患者左側(cè)顳窗監(jiān)測左側(cè)大腦中動脈(取樣容積10 cm，監(jiān)測48 cm和60 cm雙深度)，顳窗透聲不良選擇枕旁窗檢測椎動脈；(2)由1名經(jīng)過培訓(xùn)并技術(shù)熟練的護士在患者右側(cè)肘靜脈建立靜脈通路，經(jīng)三通道套管針回吸患者1滴自體血液與1 ml空氣和9 ml生理鹽水混合至少20次制成激活的生理鹽水作為造影劑；(3)打開TCD顯示器上栓子監(jiān)測軟件，選擇單通道監(jiān)測，顯示M膜、血流速度曲線圖和自動栓子計數(shù)功能，同時打開計時器；(4)記錄患者靜息狀態(tài)下1次和做Valsalva動作2次的結(jié)果，每次間隔至少2 min，靜推造影劑5 s開始做Valsalva動作，患者深吸氣后吹壓力表要求達到40 mmHg，持續(xù)10 s后呼氣，監(jiān)測20 s內(nèi)大腦中動脈微栓子信號并記錄數(shù)量，監(jiān)測到的血流信號可見收縮期血流速度較靜息時下降20%以上、阻力指數(shù)(PI值)較靜息時增高；(5)做PFO封堵治療的患者在術(shù)后3 m復(fù)查cTCD，操作方法同前。

1.3 cTCD的診斷 所有研究對象的檢查結(jié)果由2名經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)的神經(jīng)功能科醫(yī)師判斷，且他們對研究對象的診斷分組不知情。RLS分級是根據(jù)吉林大學第一醫(yī)院邢英琦等提出的5級分級法[3]：(1)0級，無微栓子信號(MES)；(2)1級，1-10MES；(3)2級，10-25MES；(4)3級，>25MES但未成簾狀；(5)4級，“簾狀”，不能區(qū)分單個MES(見圖1)。

1.4 cTTE(SC2000，西門子)檢查方法及診斷 (1)所有研究對象均在做完cTCD后立即做cTTE檢查，靜息和做Valsalva動作時，經(jīng)肘靜脈注入造影劑(造影劑制作方法同上)，由2名心功能科醫(yī)師觀察3個心動周期內(nèi)左心房內(nèi)微泡數(shù)量，與做cTCD的醫(yī)師互相不知道檢查結(jié)果；(2)根據(jù)右心系統(tǒng)充滿微氣泡信號后3個心動周期內(nèi)觀察到的左心房微氣泡信號數(shù)量分級[4]：<10個為少量，10～20個為中等量，>20個為大量(見圖2)。

1.5 cTEE檢查和PFO經(jīng)皮封堵術(shù) 病例組cTCD分級為大量(栓子數(shù)量25個以上)的患者均經(jīng)cTEE發(fā)現(xiàn)未閉的卵圓孔彩色分流束，其中5例進行了卵圓孔封堵術(shù)，術(shù)中進行肺動脈造影除外肺動靜脈瘺，將封堵器(AMPLATZE-R)貼于房間隔，術(shù)中超聲下未見殘余血流，固定封堵器位置(見圖2)。

1.6 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 24.0統(tǒng)計學軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料用t檢驗，計數(shù)資料用χ2檢驗和Fisher檢驗。所有數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布，為雙側(cè)檢驗，P<0.05認為有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 病例組和對照組cTCD結(jié)果 病例組RLS的總陽性率47.7%(21/44)，將分流量陽性1-2級稱為小量分流，3-4級稱為大量分流[4]，其中大量分流12例(27.3%)；對照組總陽性率30.3%(10/33)，大量分流3例(9%)。

2.2 病例組和對照組cTCD的RLS陽性率比較 病例組的總陽性率與對照組比較無明顯差異(χ2=2.380，P=0.123)；病例組大量分流的陽性率與對照組比較有明顯差異(Fisher法，χ2=3.974，P=0.042)(見表1)。病例組有5例大量分流的患者行PFO封堵治療，術(shù)后3 m時復(fù)查cTCD，分流量較術(shù)前均明顯減少(靜息時均為0級，Valsalva后1例2級、3例1級、1例0級)。

2.3 cTCD和cTTE結(jié)果比較 所有入組對象cTCD和cTTE檢查都是陽性27.3%(21/77)，cTCD和cTTE檢查都是陰性54.5%(42/77)，cTCD陽性、cTTE陰性13%(10/77)，cTCD陰性、cTTE陽性5.1%(4/77)，經(jīng)過交叉比較，cTCD和cTTE檢查RLS陽性結(jié)果無明顯差異(P=0.18)(見表2)。

表1 c-TCD檢測隱源性卒中組和正常對照組大量分流陽性(%)比較

組別總例數(shù)陽性例數(shù)陽性率%隱源性卒中組正常對照組443312327.39

注：病例組大量分流陽性率27.3%與對照組9%比較有明顯差異(χ2=3.974，P=0.042)

表2用cTCD組和cTTE檢測RLS總陽性率(%)交叉比較

檢查方法cTTE陰性陽性c-TCD 陰性 陽性42(54.5%)10(13.0%)4(5.1%)21(27.3%)

注：用cTTE和cTCD對RLS檢測結(jié)果比較無明顯差異(P=0.18)

3 討 論

在年齡18～60歲的腦梗死/TIA中，有30%用常規(guī)的檢查方法找不到病因，即CS，CS中有大約50%合并RLS，PFO是RLS最常見的原因，大約90%以上的RLS是PFO。上世紀90年代初已經(jīng)發(fā)現(xiàn)TCD可以檢測到RLS，2000年國際專家共識根據(jù)多項臨床試驗制定了cTCD檢測RLS的診斷標準，并根據(jù)檢測到的栓子數(shù)量進行了分流量的分級[5]，2017年國內(nèi)也發(fā)表了cTCD的操作規(guī)范[6]。TEE因為直觀性一直被認為是診斷PFO的“金標準”，有meta分析通過cTCD與TEE的比較，認為cTCD在RLS的診斷中有97%的敏感性和93%的特異性，而TTE的敏感性和特異性最低[7]。Van等研究發(fā)現(xiàn)，配合 Valsalva動作，當右房壓力>40 mmHg時，cTCD發(fā)現(xiàn)右向左分流比超聲心動圖成像更敏感[8]。cTCD檢查時，患者需要做Valsalva動作使未閉卵圓孔的潛在縫隙打開，做TEE時由于體位和食道插管的原因，很難充分的做Valsalva動作，cTCD可以充分的做Valsalva動作，在這方面彌補了TEE的缺陷，TEE的優(yōu)勢是可以確定PFO的位置和管道長度，cTCD和TEE聯(lián)合應(yīng)用可以增加PFO診斷的特異性[9]。因此，找到一個檢測PFO的操作簡單、高敏感性和特異性的方法非常重要。本研究所有入組對象均進行了cTCD和cTTE檢測，2種檢查方法結(jié)果進行交叉比較，對PFO的檢出陽性率沒有明顯差異，研究證實cTCD檢測RLS的方法是可靠的，并且可以發(fā)現(xiàn)除了PFO以外的RLS，因此可以用cTCD代替cTTE進行RLS的常規(guī)檢查方法，用cTEE確診PFO的位置和大小。

一項薈萃分析總結(jié)了1988～2008 年的29項隊列研究，其中27項顯示PFO與CS有明顯的相關(guān)性[10]。2017年新英格蘭雜志(NEJM)發(fā)表了3項研究結(jié)果，通過對CS患者長期隨訪研究證明合并PFO的CS患者進行卵圓孔封堵治療優(yōu)于內(nèi)科藥物治療[11～13]。2017年中國專家共識指出，對于不明原因腦梗死/TIA合并PFO，有中到大量右向左分流，Valsalva動作有關(guān)的血栓栓塞事件，推薦經(jīng)皮 PFO封堵術(shù)治療[14]。卵圓孔是房間隔中部的裂隙，胎兒出生后隨著肺循環(huán)的建立，左心房壓力增高，卵圓孔便永久性關(guān)閉，若3歲以上卵圓孔仍未關(guān)閉，稱為PFO。當肺動脈高壓或右心系統(tǒng)壓力升高時，體內(nèi)栓子經(jīng)過PFO由右心進入左心系統(tǒng)，導(dǎo)致體循環(huán)栓塞，稱為反常性栓塞，可見于劇烈咳嗽、潛水時。中國正常成年人30%左右可能存在PFO，其中極少數(shù)是大量分流[15]。本研究病例組用cTCD診斷RLS的總陽性率為47%，與對照組的30%比較無明顯差異，病例組中大量分流陽性率為27%，比對照組的9%明顯增多。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)PFO大量分流可能與CS的發(fā)生有相關(guān)性。病例組10例大量分流的患者均做cTEE發(fā)現(xiàn)了PFO，其中5例進行了封堵術(shù)，術(shù)后3 m時用cTCD復(fù)查分流量較術(shù)前明顯減少，但是由于隨診次數(shù)僅有1次，還不能做統(tǒng)計學分析。

本研究發(fā)現(xiàn)，中青年CS患者的PFO的比例與正常人無明顯差異，PFO大量分流可能與CS明顯相關(guān)，用cTCD對RLS進行診斷分級方法可靠，cTCD聯(lián)合cTEE診斷PFO可以提高PFO的檢出率，術(shù)后cTCD對封堵效果可以進行分流量大小的隨診。本研究的局限性是我們的病例組數(shù)量比較少，需要繼續(xù)增加病例的數(shù)量進一步驗證研究結(jié)果，進行PFO封堵術(shù)的CS患者也不多，術(shù)后還需要繼續(xù)隨診。此研究可以證實，中青年CS患者需要進行PFO的檢查，cTCD聯(lián)合cTEE是診斷PFO的有效方法，存在PFO大量分流的患者發(fā)生CS的可能性更高。

A：3級>25MES(箭頭所示)未形成“簾狀”；B：4級MES呈“簾狀”(箭頭所示)

A：cTTE經(jīng)肘靜脈注入造影劑后，3個心動周期內(nèi)，左心房內(nèi)見大量微泡回聲(箭頭所示)；B：cTEE見房間隔中部較薄，略呈弧形隨心動周期擺動，彩色多普勒顯示房間隔中部可見寬約2.3 mm左向右分流束(箭頭所示)；C：術(shù)后超聲心動圖封堵器位置固定(箭頭所示)

圖2 右心聲學造影