胰島素樣生長因子1在糖尿病及其并發癥中的研究進展

楊陽，趙玲，楊宗璐，柯亭羽

昆明醫科大學第二附屬醫院 內分泌科，云南 昆明 650101

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一種流行性代謝性疾病，會嚴重損害患者的生活質量。世界衛生組織報告指出，全世界每年有150萬人死于糖尿病及其并發癥，是發達國家最常見的死亡原因之一[1]，到2030年，糖尿病的發病率預計約為3.66億[2]。糖尿病的并發癥包括大血管并發癥、微血管并發癥、神經病變等。胰島素樣生長因子1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）是一種蛋白多肽物質，可誘導細胞增殖、分化、存活和遷移以及維持細胞功能[3]。糖尿病及其并發癥的發病機制極其復雜，目前尚未完全闡明。近年來，很多研究發現IGF-1參與DM及其并發癥的發生發展。本文主要介紹IGF-1在糖尿病及其并發癥中的研究進展。

1 IGF-1在糖尿病中的研究

DM患者血清中許多凝血因子的濃度是增加的，使患者機體處于高凝狀態，這些凝血因子主要通過促進Ca2+的動員增加血小板反應性。最近發現來自2型糖尿病（T2DM）患者的高水平血小板表達可以活化P2Y12受體[4]，使得DM患者血栓形成風險增加。IGF-1以內分泌、旁分泌或自分泌方式通過IGF-1受體/胰島素受體底物/磷酸肌醇3激酶/蛋白激酶B途徑作用于血小板，最近發現血小板也可以通過存在于血小板表面的α5β1整合素特異性結合IGF結合蛋白3、IGF結合蛋白1，從而使IGF-1更加接近IGF-1受體[5]。由于IGF結合蛋白3、IGF結合蛋白1與纖維蛋白原/纖維蛋白的相互作用，IGF-1的局部濃度可進一步增加[6]。一項關于IGF-1對糖尿病小鼠血小板的影響研究發現IGF-1能增強小鼠血小板的活化[7]。最近，一項研究探究了IGF-1對控制不佳的T2DM人體內分離的血小板的影響[8]。該研究用125I分別標記IGF-1和胰島素，發現125I標記的IGF-1和胰島素均與分離的血小板結合，125I標記的IGF-1與T2DM患者血小板的結合明顯大于健康個體的血小板；健康人群中血小板結合IGF-1和結合胰島素的相對比值為1.87，而DM2患者結合IGF-1與胰島素的相對比值為4.97，差異有顯著的統計學意義[8]。這些實驗數據間接表明，血小板對外源性IGF-1的敏感性高于對胰島素的敏感性，并且這種影響在糖尿病患者中比健康人更明顯。該研究還發現外源性IGF-1增加了凝血酶誘導的血小板凝集的初始速率，并且在T2DM中這種作用明顯更為明顯[8]，提示循環中IGF-1的濃度可能是影響糖尿病患者血小板活化的因素之一。然而，需要進一步的實驗來研究IGF-1在與糖尿病相關的血栓性并發癥中的潛在作用。值得一提的是，該研究小組發現IGF-1和糖尿病患者血液中HbA1c濃度之間存在弱正相關，這反映了T2DM的嚴重性可能與IGF-1的作用有關，由于糖化血紅蛋白通常用于監測糖尿病患者的血糖控制，因此研究HbA1c含量與IGF-1對血小板聚集作用之間可能的相關性似乎是合理的。IGF-1除了可以參與細胞生長、分化、遷移外，還可以促進傷口愈合，其與IGF-1R結合受損會導致DM患者皮膚損傷的修復延遲[9]。研究發現低水平的IGF結合蛋白1與患DM風險增加有關，并且低水平的IGF結合蛋白1可以預測老年人患DM的風險[10]，這可能是因為IGF結合蛋白1會迅速調節游離IGF-1的可用性，增強胰島素敏感性[11]，從而使高IGF結合蛋白1對糖尿病具有保護作用。

研究發現成功移植胚胎棕色脂肪組織（brown adipose tissue，BAT）的糖尿病小鼠血漿中血糖恢復正常并且使IGF-1含量增加，而沒有成功移植胚胎BAT的小鼠血漿中IGF-1進行性下降，胚胎BAT移植可以使白色脂肪顯著恢復，從而使炎癥減少，而胰島素卻沒有增加[12]，并且IGF-1在胚胎BAT中大量表達。所以成人BAT中缺乏胚胎組織中豐富的IGF-1可能是DM患者移植成人BAT失敗的原因，并且BAT在健康成人中的存在及其在對抗代謝性疾病中的重要性在最近的文獻中得到證實[13]。綜上所述，在BAT移植早期，IGF-1的存在似乎是建立交替激素的新平衡的關鍵，IGF-1的增脂和抗炎特性可能會使WAT恢復，進而分泌其他胰島素模擬脂肪因子來補償胰島素的功能。IGF-1也可能通過葡萄糖轉運載體1和3對胰島素非依賴性葡萄糖攝取途徑直接降糖[14-15]?；谏鲜隼碚摵蛿祿?，Gunawardana等將健康成年小鼠的新鮮BAT移植到1型糖尿?。═1DM）小鼠皮下，移植后施用外源性IGF-1，發現補充了IGF-1的成年BAT移植后的T1DM小鼠產生了快速且持久的正常血糖，成功率為57%，而僅接受成年BAT或僅接受IGF-1或不接受治療的T1DM小鼠對照組沒有恢復血糖[16]，但相關機制在本研究中并未深入了解，后續研究可以圍繞該機制展開。在T2DM中的胰島素抵抗與IGF-1和脂聯素降低有關[17]，增加IGF-1和脂聯素可以緩解糖尿病和胰島素抵抗，并且發現主要是通過包括一些胰島素非依賴性機制實現的，雖然IGF-1或脂聯素的單一療法治療T2DM中受到副作用的限制，包括低血糖、心動過速、水腫、面部疼痛或癱瘓等[18]，但在BAT移植中這些副作用不可能發生，因為IGF-1水平的增加不是超生理的，僅僅是恢復到正常水平。但考慮到在T1DM中施用外源性IGF-1是通過改變全身新陳代謝并建立新的生理平衡而起作用的治療方法，所以涉及許多變量和未知因素，可以在大規模研究中進行測試和調整的變量包括供體年齡、從供體組織分離到移植的時間、移植部位、IGF-1劑量、IGF-1施用時間。對于T2DM需要更多研究來探討增加IGF-1對緩解疾病的利與弊，并進行深入的機制探討。

2 IGF-1在糖尿病相關并發癥中的研究

2.1 IGF-1在糖尿病腎臟病中的研究

糖尿病腎臟病（diabetic kidney disease，DKD）是終末期腎功能衰竭的主要原因，顯著影響糖尿病的死亡率。DKD的特點是腎小球肥大繼而硬化，細胞外基質過度沉積導致腎小管間質纖維化和腎小管萎縮，臨床上以腎小球濾過率進行性下降和蛋白尿為特征。IGF-1在嚙齒動物DKD的腎臟中過度表達[19]，并且發現DKD患者血清IGF-1的表達也升高，且隨著DKD的進展IGF-1的表達水平更高[20]。IGF-1通過與腎素-血管緊張素-醛固酮系統直接或間接作用影響腎血流動力學，降低腎血管阻力和誘導腎小球內高血壓，導致腎小球濾過率升高和蛋白尿的發生，足突細胞來源的IGF-1已被證明刺激細胞外基質蛋白的產生，促進腎小球硬化。IGF-1還可以通過觸發AKT介導的GSK-3β磷酸化來抑制GSK-3β蛋白，從而導致Snail1的穩定和下游的促纖維化作用[21]。最近的一項研究探討了IGF-1/IGF-1受體在DKD發生發展中的作用，發現糖尿病小鼠發病16周后，DKD腎臟中IGF-1的表達升高，此外腎臟中Snail1 mRNA和蛋白的表達顯著增加。抑制IGF-1R可改善糖尿病腎病的尿白蛋白排泄和腎臟組織學改變，包括腎小球腫大、炎性浸潤和腎小管間質纖維化，抑制IGF-1R還可以有效阻止Snail1的過度表達，減輕了腎小管上皮細胞的E-鈣黏蛋白和纖維連接蛋白表達的改變。體外培養的腎上皮細胞實驗進一步表明IGF-1沉默明顯減弱了Snail1的表達，并使腎小管上皮細胞的E-鈣黏蛋白和纖維連接蛋白表達模式接近正?；?。進一步的Snail1沉默可以阻止高糖誘導的改變，而不會影響IGF-1的表達，這與Snail1在IGF-1下游的作用是一致的[22]。進一步說明DKD中IGF-1的激活通過Snail1上調誘導了纖維化形成，抑制IGF-1/IGF-1R可以減輕DKA相關的組織和功能改變，其中最重要的是減輕DKA的纖維化。然而值得注意的是抑制IGF-1/IGF-1R這些效應從未在DKD的其他治療方式中表現出來，例如ACE抑制劑、ARB或胰島素。鑒于這些結果，應進一步探討選擇合適的劑量和持續時間進行治療，以防止DKD中IGF-1的過度激活。選擇合適的劑量和持續時間內阻斷IGF-1的聯合療法，除了抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統和血糖控制外，可能會擴大治療效果，但還需要更深一步的探索。

2.2 糖尿病性骨質疏松癥中IGF-1的研究

糖尿病作為一種高血糖代謝綜合征，可能導致骨代謝失衡，最終致骨丟失和骨質疏松，很多證據支持糖尿病可能導致骨代謝紊亂[23]。幾項研究表明，DM導致骨丟失，降低骨機械性能，并降低成骨細胞骨形成率[24-25]，并且DM患者骨質疏松性、骨折的風險都顯著增加[26]。有數據報道，血糖控制不佳的DM患者發生骨折的風險增加,與血糖水平控制良好的DM患者和非糖尿病患者相比，該風險增高了47%～62%[27]。糖尿病引起的骨質丟失或骨質疏松稱為糖尿病性骨質疏松癥（diabeticosteoporosis，DOP），其特點是骨愈合和再生不良，骨折風險增加[28]。IGF可以在骨基質中產生和儲存，參與了血糖的調節，并在骨重建中發揮重要作用[29]。IGF-1通過磷酸肌醇3激酶通路激活哺乳動物雷帕霉素靶蛋白的表達，從而刺激成骨細胞增殖和分化，因此IGF-1/磷酸肌醇3激酶/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白通路被認為參與了糖尿病骨質疏松的成骨細胞骨形成的調節[30]。血清堿性磷酸酶和骨鈣素作為骨轉換生化標志物在糖尿病患者中已被廣泛研究，糖尿病患者中這些標志物似乎都較低，但動物研究中存在很大的異質性[31]。Xie等研究發現T2DM大鼠血清中血清堿性磷酸酶和骨鈣素活性顯著降低[32]；相反Gong等[33]的研究采用高脂飼料喂養大鼠4周，然后用鏈脲佐菌素誘導糖尿病大鼠，注射STZ 8周后，糖尿病大鼠血清血清堿性磷酸酶和骨鈣素水平均升高。血清堿性磷酸酶和骨鈣素的這種變化可能與成骨細胞分泌和釋放IGF-1有關，IGF-1在成骨細胞中分泌并且高度存在，但DM大鼠骨骼中IGF-1的表達顯著降低，這可能導致骨吸收加速[34]。從骨基質吸收部位釋放的IGF-1誘導成骨細胞的堿性磷酸酶活性，從而增加骨基質的礦化[35]，隨著骨吸收的增加，骨鈣素也從骨基質釋放到血液中，導致DOP患者和動物血液中骨鈣素水平升高[26]。血清堿性磷酸酶和骨鈣素的增加促進了骨礦物質的過度積累；另一方面，高血糖抑制了骨橋蛋白等骨基質蛋白的合成。這種骨礦物質的過度積累和基質蛋白的失衡最終導致更高的骨折風險[28]。植物化學和藥理研究表明，地黃具有抗糖尿病、抗骨質疏松、抗血液病和婦科疾病等多種生物活性[36],可能是通過上調IGF-1/磷酸肌醇3激酶/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白途徑實現的[33]。需要更多研究探究糖尿病大鼠血清中血清堿性磷酸酶和骨鈣素變化與IGF-1的關系。

2.3 IGF-1在糖尿病周圍性多發性神經病中的研究

糖尿病多發性周圍神經病（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是DM最常見的慢性并發癥之一，長期的高血糖癥會導致晚期糖基化終產物的積累，對周圍和中樞神經系統肌細胞和神經元的線粒體功能和氨基酸代謝產生有害影響[37]。DPN的臨床病理特征包括痛覺異常、痛覺過敏、節段性脫髓鞘所致的神經纖維異常或感覺喪失、軸突變性和神經纖維丟失[38]。除了肝臟外，神經組織是產生IGF-1的第二來源[39]，IGF-1還被認為是控制肌肉生長的肌動蛋白，在維持神經肌肉系統的正常功能中起至關重要的作用[40]。胰島素信號和IGF-1有關的神經營養支持受損被認為是糖尿病神經退行性變的原因[41]。除了在神經系統發育和嬰兒出生后早期生長中的關鍵作用外，IGF-1還促進感覺、運動和交感神經元的軸突生長。此外，施旺細胞還需要IGF-1和IGF-1R信號來維持生存、運動、細胞增殖、表型重塑和髓鞘形成。在DM動物模型中，發現背根神經節存在神經營養因子信號轉導、AMP依賴的蛋白激酶活性和線粒體功能受損，而DM大鼠全身注射IGF-1可顯著提高感覺神經再生率，其激活AMP依賴的蛋白激酶，從而增強DM大鼠感覺神經元線粒體功能和糾正神經元代謝[40]。Zebrowska等的研究表明，T1DM患者中等強度連續運動可能更有效地增加IGF-1的可用性，從而可能有助于更有效地控制血糖[42]。研究發現小檗堿對DPN有明顯的神經保護作用，可能是由于它能上調坐骨神經IGF-1 mRNA水平而實現的[43]。

2.4 IGF-1在糖尿病相關認知功能障礙中的研究

近年來，T2DM相關的認知障礙受到越來越多的關注，認知功能障礙也被認為是糖尿病的慢性神經系統并發癥。輕度認知障礙被認為是正常衰老和癡呆之間的過渡階段，其發展為阿爾茨海默病的風險增加。流行病學和基礎研究表明，T2DM和阿爾茨海默病之間可能存在共同的病理生理學[44]。然而，糖尿病相關認知功能障礙的潛在機制是復雜的，尚未被完全闡明。IGF-1在各種中樞和外周組織的分化、增殖和調節中發揮重要作用[45]。以前的研究表明，低IGF-1水平可能與老年人認知功能差有關[46]，阿爾茨海默病患者的血清IGF-1水平會發生變化并且IGF-1還可以預測阿爾茨海默病患者的認知功能[47]。然而，相關研究數據并不全一致。最近的一項研究就指出，IGF-1濃度并不能為認知能力下降的患者提供額外的診斷信息[48]。有研究證明，維生素D可能影響IGF-1的合成和/或活性[49]，并且維生素D缺乏與輕度認知障礙和癡呆的高風險之間存在聯系。因此，維生素D、IGF-1及其與糖尿病引起的認知功能障礙之間是否存在相關性，需要更多的研究。25（OH）D是維生素D代謝中間產物，有研究將T2DM病患者分為輕度認知障礙組和正常認知組，測定并比較IGF-1和25（OH）D水平，分析IGF-1、25（OH）D與認知功能的相關性。結果顯示，輕度認知障礙組IGF-1和25（OH）D水平明顯低于正常對照組[50]。以上研究表明IGF-1可能在糖尿病相關認知功能障礙中扮演十分重要的角色，需要進一步探索它們之間的關系。

3 結語

綜上所述，DM及其并發癥的發病率隨著人們生活水平的改善而升高，這就迫切需要更深入地研究DM及其并發癥的發病機制，從而研發針對性藥物，制定有效的治療方案。已有研究發現IGF-1在DOP、DPN、DM相關認知功能障礙中是一種保護因素，但在DKA中，IGF-1的激活誘導了DKA腎臟的纖維化，抑制IGF-1/IGF-1R可以減輕DKA相關的組織和功能改變。國內外關于IGF-1在DM和DM并發癥中的研究有限，因此需要進行更深入的探究。IGF-1有望成為改善DM及其并發癥的治療靶點。