一種合成(R)-4-丙基-二氫呋喃-2-酮的新方法

何智斌，劉地發(fā)，郭訓(xùn)發(fā)，古麗萍，劉向宇，郭烈平

(江西青峰藥業(yè)有限公司，江西 贛州 341000)

(R)-4-丙基-二氫呋喃-2-酮是合成新型抗癲癇藥布瓦西坦(Brivaracetam)中的關(guān)鍵中間體[1-2]。目前，已經(jīng)有較多文獻報道了該化合物的合成方法[3-4]。合成方法最早見于，Journal of American Chemical Society，1985，107，4088-4090。采用無市場供應(yīng)的烯丙基對甲苯亞磺酸酯為起始物料，成本高昂，無工業(yè)化價值；在這之后，陸續(xù)有文獻報道合成方法(例如：Journal of American Chemical Society，2003，125，11253-11258)，成本均高昂，無工業(yè)化價值。專利CN106008411A[5]，報道了成本相對低廉的方法。合成路線如下：

該專利描述，獲得中間體6后，經(jīng)水解得到中間體7，然后經(jīng)硼烷二甲硫醚或者硼氫化鈉還原，得到目標(biāo)產(chǎn)物(R)-4-丙基-二氫呋喃-2-酮。本公司在重現(xiàn)該專利的方法時，發(fā)現(xiàn)還原步驟產(chǎn)生大量氣體，限制了進一步的工業(yè)放大。且水解還原兩步收率偏低，成本相對還是較高。

因此，需求一種成本低廉、可操作性強且適合工業(yè)化生產(chǎn)制備(R)-4-丙基-二氫呋喃-2-酮的合成方法成了目前迫切需要解決的問題。

本文參考專利CN106008411A的方法，經(jīng)過研究、優(yōu)化設(shè)計了(R)-4-丙基-二氫呋喃-2-酮的合成路線，以正戊酸為起始原料，經(jīng)酰化、不對稱烷基化、還原、關(guān)環(huán)等一系列反應(yīng)合成得到目標(biāo)產(chǎn)物。具體合成路線如圖1。

圖1 (R)-4-丙基-二氫呋喃-2-酮的合成路線
Fig.1 Synthetic route of(R)-4-Propyldihydrofuran-2(3H)-one

1 實驗部分

1.1 主要儀器與試劑

1.1.1 儀器

Agilent -LC-MS G6125C；Bruker-400核磁共振儀；ZF-113型三用紫外分析儀(上海和勤分析儀器有限公司)；LC-20AT高效液相色譜儀(島津科技有限公司)。

1.1.2 試劑

正戊酸(上海麥克林生化科技有限公司)，4-芐基-2-惡唑烷酮(上海米修化工有限公司)，特戊酰氯(上海阿拉丁生化科技股份有限公司)；其他試劑均為市售分析純或化學(xué)純。

1.2 合成方法

1.2.1 中間體B的合成

向30 L的反應(yīng)釜中，加入428.31 g 正戊酸和6.0 L 四氫呋喃，攪拌下，加入951.23 g三乙胺，氮氣保護下，降溫至-15℃，滴加510.77 g特戊酰氯，滴加完畢，于-10～-5℃反應(yīng)1.0 h，加入187.21 g 氯化鋰，保溫10 min后，滴加含600.0 g 反應(yīng)物A的四氫呋喃溶液(2.4 L四氫呋喃)，控溫-15～-5℃；滴加完畢，反應(yīng)2.0 h后，升溫中20℃，攪拌12.0 h，反應(yīng)結(jié)束后 ，加入6.0 L 10% 碳酸鉀的水溶液，攪拌10.0 min后，減壓濃縮除去四氫呋喃，再加入6 L甲基叔丁基醚萃取；水相再用4.8 L甲基叔丁基醚萃取一次，最后合并有機層，有機層再分別用3.0 L 1 mol/L的鹽酸和3.0 L碳酸氫鈉水溶液洗滌一次，最后濃縮除去溶劑得到849.46 g，收率96.0%，純度96.77%； ESI+，[M+H]+：262.3，[M+Na]+：284.1。

1.2.2 中間體C的合成

稱取222.2.0 g B加入到5 L的反應(yīng)瓶中，并加入1.60 L 四氫呋喃，氮氣保護下降溫至-40℃，滴加920 mL，濃度為1 mol/L 的二(三甲基硅基)氨基堿鈉鹽的四氫呋喃溶液，控溫-40～-30℃，滴加完畢，保溫1.0 h后。降溫至-40℃，滴加196.51 g 2-溴乙酸叔丁酯，控溫-40～-30℃；滴畢，攪拌0.5 h后，升溫至15℃，反應(yīng)2 h后取樣檢測，反應(yīng)完畢。滴加1.0 L 15%的氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)，攪拌30.0 min后靜置，分出有機層；有機層再用20%的氯化鈉溶液洗滌一次。濃縮有機層至干，得到383 g黃色固體。用250 mL甲基叔丁基醚和1750 mL正庚烷的混合溶劑重結(jié)晶，烘干得到233.47 g白色固體，收率81.25%，純度99.46%，手性純度100%；式C化合物核磁數(shù)據(jù)如下：CDCl3，400 MHz， 0.89～0.93(t，3H)，1.33～1.48(m，12H)，1.61～1.67(m，1H)，2.45～2.50(dd，1H)，2.71～2.84(m，2H)，3.33～3.37(dd，1H)，4.14～4.21(m，4H)，4.64～4.68(m，1H)，7.25～7.36(m，5H)；ESI+， [M+Na]+：398.2。

1.2.3 (R)-4-丙基-二氫呋喃-2-酮的合成

將111.00 g 化合物C和1100 mL四氫呋喃加入到2 L的三口瓶中，攪拌降溫至-20℃，控溫-20～-10℃，分批加入34.02 g 硼氫化鈉固體，加畢，再降溫至-20℃，控溫-20～-15℃，滴加220 mL甲醇。滴加完畢，保溫2 h，再自然升溫至室溫，反應(yīng)2 h，反應(yīng)完畢，降溫至0℃，緩慢滴加500 mL 6 mol/L鹽酸，滴加完畢，室溫下攪拌6 h，加入500 mL甲苯，攪拌后靜置分液；分出水層，有機層再用500 mL甲苯萃取一次；合并有機層，依次用500 mL水、500 mL5%的碳酸氫鈉水溶液洗滌一次和500 mL飽和食鹽水洗滌一次，最后無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液減壓濃縮至干，加入1000 mL正庚烷，室溫下攪拌2 h后，再降溫至0℃，攪拌2 h后過濾，濾餅烘干得到49.30 g白色固體，為回收得到的A，回收率95.0%，純度98.7%；將濾液濃縮至干，得到33.22 g淡黃色液體，即為(R)-4-丙基-二氫呋喃-2-酮的制備，收率88.47%，化學(xué)純度99.96%；異構(gòu)體含量0.18%；比旋度：+6.70(1 g/100mL，乙醇，20℃)；核磁數(shù)據(jù)如下：CDCl3，400 MHz，0.92～0.94(m，3H)，1.28～1.30(m，2H)，1.32～1.34(m，2H)，2.01～2.14(m，1H)，2.13～2.63(m，2H)，3.80～3.84(dd，1H)，4.39～4.44(dd，1H)；ESI+，[M+H]+:129.2。

2 結(jié)果與討論

2.1 中間體B的合成

該步以干燥的四氫呋喃為溶劑，反應(yīng)加入1.0eq以上的氯化鋰，可高收率得到中間體B。不加或者少加氯化鋰，則反應(yīng)不發(fā)生或者反應(yīng)不完全。

2.2 中間體C的合成

該步為不對稱烷基化反應(yīng)。反應(yīng)溫度高于-30℃，則異構(gòu)體增加或者反應(yīng)變雜。經(jīng)考察最優(yōu)反應(yīng)溫度為-45～-30℃。后處理得到的粗品為粘稠狀半固體，經(jīng)甲叔醚和正庚烷的混合溶劑重結(jié)晶，化學(xué)純度≥99.0%，手性純度≥99.0%。

2.3 (R)-4-丙基-二氫呋喃-2-酮的合成

該步反應(yīng)，理論上應(yīng)分步進行的，中間體C經(jīng)硼氫化鈉還原得到醇，醇在酸性條件下關(guān)環(huán)得到產(chǎn)品。經(jīng)實驗考察發(fā)現(xiàn)，將中間體C、硼氫化鈉和四氫呋喃混合后，低溫下滴加甲醇，然后再室溫反應(yīng)，可快速得到醇中間體。經(jīng)后處理酸洗，將醇中間體高收率轉(zhuǎn)化為產(chǎn)品。該方法不僅轉(zhuǎn)化率高，且可以高收率低回收手性拆分劑A。

3 結(jié)論

本文以價格低廉的正戊酸為起始原料，經(jīng)酰化、不對稱烷基化、還原、關(guān)環(huán)等一系列反應(yīng)合成目標(biāo)產(chǎn)物(R)-4-丙基-二氫呋喃-2-酮。

反應(yīng)物A回收率為95.0%，純度98.7%，反應(yīng)物A的高回收率和高純度，使成本可以顯著降低。

綜上所述，本合成路線成本低廉，操作性強，適合工業(yè)化生產(chǎn)，可穩(wěn)定地獲得光學(xué)純度高的目標(biāo)產(chǎn)物。