慢性腎病患者血清半胱氨酸蛋白酶抑制劑C 水平與心室重構(gòu)的相關(guān)性

李琦（通信作者）

天津市東麗區(qū)東麗醫(yī)院檢驗(yàn)科 （天津 300300）

慢性腎病因高病死率和極易誘發(fā)其他疾病，在臨床上受到醫(yī)學(xué)研究者的重視。慢性腎病誘發(fā)的心血管疾病是導(dǎo)致患者死亡的主要原因。最新的臨床研究發(fā)現(xiàn)，半胱氨酸蛋白酶抑制劑C（cystatin C，CysC）可以作為檢測(cè)慢性腎病患者心血管疾病的重要指標(biāo)，也可用于心室重構(gòu)的預(yù)測(cè)。本研究主要對(duì)慢性腎病患者的血清 CysC 水平和心室重構(gòu)之間的關(guān)系作出總結(jié)與歸納，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 CysC 的代謝方式

20世紀(jì)的醫(yī)學(xué)研究者克勞森通過(guò)試驗(yàn)證明了人體中存在CysC。揚(yáng)興虎和王啟賢[1]指出，CysC 是一種蛋白質(zhì)物質(zhì)，其相對(duì)分子質(zhì)量大概為13 103。研究表明，CysC 是一種有效的內(nèi)源性半胱氨酸蛋白酶抑制劑，也叫做y 微量蛋白。CysC 的表達(dá)無(wú)組織特異性，可在人體內(nèi)的所有細(xì)胞中表達(dá)，但腎臟是唯一可清除CysC 的器官。腎臟清除CysC 的主要作用機(jī)制是腎小球?yàn)V過(guò)膜的電荷屏障和機(jī)械屏障對(duì)CysC 進(jìn)行過(guò)濾，并且CysC 在通過(guò)近曲小管時(shí)會(huì)被全部重吸收然后完全降解，不會(huì)重新回到血液中，這也證明CysC 在人體中的含量和腎小球的濾過(guò)率具有密切相關(guān)性[2]。早期研究認(rèn)為，人體自身因素不會(huì)對(duì)血清CysC 的含量產(chǎn)生影響，但目前最新的研究發(fā)現(xiàn)以上理論存在漏洞。

2 慢性腎病與心室重構(gòu)的關(guān)系

慢性腎病會(huì)引發(fā)多種疾病，其中心室重構(gòu)是最常見(jiàn)的一種。心室重構(gòu)對(duì)患者的生命會(huì)產(chǎn)生極大的威脅，及時(shí)的預(yù)防和治療有利于提高患者的生命質(zhì)量。臨床檢測(cè)心室重構(gòu)的方法包括超聲心動(dòng)圖、心電圖、掃描斷層和磁共振等。王杰等[3]研究報(bào)告顯示，在137例慢性腎病患者中，34%的患者存在心室重構(gòu)，患者的腎功能會(huì)隨著治療過(guò)程的進(jìn)行而下降，而心室重構(gòu)發(fā)病率則會(huì)上升。有學(xué)者指出，心室重構(gòu)的影響因素較多，包括高磷血癥、高堿性磷酸酶、低體質(zhì)量指數(shù)。史付力[4]根據(jù)數(shù)據(jù)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在慢性腎病患者中，女性占絕大多數(shù)，而這種現(xiàn)象是被臨床所認(rèn)證過(guò)的。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，導(dǎo)致心室重構(gòu)的危險(xiǎn)因素為酗酒、吸煙等，但女性酗酒、吸煙的比例通常要低于男性。張瑞巖[5]指出，女性相較于男性更容易出現(xiàn)心室重構(gòu)與兩種特殊現(xiàn)象有關(guān)，即營(yíng)養(yǎng)不良和高齡慢性腎病女性過(guò)度肥胖導(dǎo)致心室肥大。因此，對(duì)于心室結(jié)構(gòu)的影響因素，通常從是否存在肥胖現(xiàn)象和營(yíng)養(yǎng)不良2個(gè)方面考慮，但這兩個(gè)因素對(duì)心室重構(gòu)造成的具體影響需要進(jìn)行進(jìn)一步研究。

李穎和黃曉玲[6]指出，高血壓、貧血等是影響心室重構(gòu)的重要因素；此外，還有一些極為常見(jiàn)的影響因素，如鈣磷代謝失衡及甲狀旁腺功能亢進(jìn)等。張勇等[7]針對(duì)35例腎小球?yàn)V過(guò)率 ＞ 60 ml/ （min·1.73 m2）的患者進(jìn)行了橫斷面的研究，發(fā)現(xiàn)這些患者的血磷水平和左心室重構(gòu)成正比。金巖等[8]通過(guò)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，心室重構(gòu)患者的最大共同點(diǎn)是血鈣含量極低。通常我們認(rèn)為，影響心室重構(gòu)的因素中，低鈣血癥是獨(dú)立的預(yù)測(cè)因子，同時(shí)也是導(dǎo)致左心室舒張功能不全的因素。活性維生素D 的缺乏可能會(huì)導(dǎo)致血管中鈣化血管平滑肌細(xì)胞的增生。王建等[9]指出代謝異常引起的血管纖維化及內(nèi)皮細(xì)胞功能性障礙會(huì)讓患者的體內(nèi)動(dòng)脈順應(yīng)性降低，最終導(dǎo)致患者心臟左心室的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變。

周哲典[10]指出，在絕大多數(shù)的慢性腎病患者中存在著心室重構(gòu)的影響信號(hào)，心室重構(gòu)是導(dǎo)致患者最終死亡的主要原因。顏峻和蔣樹(shù)林[11]指出，在心室重構(gòu)患者中合并慢性腎病的概率較高，同時(shí)普遍有半胱氨酸升高的現(xiàn)象，且半胱氨酸水平與心室重構(gòu)成正比。半胱氨酸是導(dǎo)致人體心臟結(jié)構(gòu)發(fā)生變化的重要因素，同時(shí)也會(huì)導(dǎo)致心肌細(xì)胞損傷等現(xiàn)象。溫紅梅等[12]研究結(jié)果表明，慢性腎病的發(fā)生會(huì)讓患者的腎功能持續(xù)減弱，合并貧血的患者發(fā)生心室重構(gòu)的概率還會(huì)增加。本研究總結(jié)出了患者心室重構(gòu)產(chǎn)生的主要原因是貧血和早期腎功能減退，所以針對(duì)患者出現(xiàn)的貧血和早期腎功能減退等問(wèn)題應(yīng)該早發(fā)現(xiàn)早治療，這將會(huì)對(duì)慢性腎病患者之后可能發(fā)生的心室重構(gòu)起到預(yù)防作用。

因此，慢性腎病患者的性別、營(yíng)養(yǎng)狀況、血壓、鈣磷水平、同型半胱氨酸水平、貧血程度等因素都會(huì)顯著影響心室重構(gòu)的發(fā)生，因此需要針對(duì)這些因素做好相應(yīng)的預(yù)防工作。

3 CysC 與心室重構(gòu)關(guān)系的研究進(jìn)展

Hoke 等[13]指出，心室重構(gòu)的發(fā)生是指心肌的損傷導(dǎo)致心室的組織結(jié)構(gòu)、形狀和室壁厚度產(chǎn)生危及生命的結(jié)構(gòu)改變。心室重構(gòu)實(shí)際是心肌發(fā)生間質(zhì)和實(shí)質(zhì)的改變，心肌產(chǎn)生實(shí)質(zhì)變化主要體現(xiàn)在心肌細(xì)胞的凋亡和心肌細(xì)胞的代償性肥大等，進(jìn)而影響心臟的功能，心肌間質(zhì)的改變主要是細(xì)胞的功能改變，由機(jī)體的多種細(xì)胞因子的參與，直接影響和調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞。梁逸強(qiáng)等[14]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，在心室重構(gòu)的過(guò)程中心臟成纖維細(xì)胞（cardiac fibroblasts，CFS）產(chǎn)生的細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matri，ECM）蛋白是主要的致病因素，該細(xì)胞會(huì)讓心臟分泌出兩種類(lèi)型的膠原纖維蛋白，并形成一個(gè)產(chǎn)生和降解的循環(huán)，正常人體內(nèi)這種循環(huán)處于一種平衡狀態(tài)，如果這種循環(huán)傾向于降解，膠原蛋白會(huì)因降解過(guò)度，對(duì)心臟膠原蛋白支架產(chǎn)生破壞；如果合成的膠原蛋白過(guò)多，則會(huì)讓膠原蛋白過(guò)多累積，進(jìn)而讓心肌細(xì)胞產(chǎn)生纖維化，導(dǎo)致心室重構(gòu)的產(chǎn)生。

Samak 等[15]指出，當(dāng)心臟發(fā)生心肌壞死、缺血等改變時(shí)，CysC 會(huì)受到心臟的某些調(diào)節(jié)而釋放入血。Xie 等[16]利用特殊的方式消除了CysC 可能對(duì)基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）產(chǎn)生的影響，從而證明了纖維連接蛋白以及1型膠原蛋白和纖維連接蛋白可以被組織蛋白酶直接分解，并且還可能對(duì)uPA 起到活化的作用，并利用鳥(niǎo)槍法、蛋白組織學(xué)的LC-MS/ MS、免疫印跡等檢測(cè)方法證明不管是多柔比星處理或是左前降支（left anterior descending，LAD）冠狀動(dòng)脈閉塞構(gòu)建的心力衰竭小鼠模型中，CysC 在試驗(yàn)后都會(huì)處于較高的水平，其和纖連蛋白積累、cat B 活性的局部抑制及Ⅰ、Ⅲ型膠原具有緊密的聯(lián)系。

陳 琳[17]指 出，cat B 能 夠 和CysC 結(jié) 合，CysC 對(duì)cat B酶原激活的過(guò)程起到抑制作用，使cat B 始終處于一種低活性的狀態(tài)， ECM 蛋白被cat B 分解減少，纖維連接蛋白和Ⅰ、Ⅲ型膠原積累增加，發(fā)生心室重構(gòu)的危險(xiǎn)增加。黃茵等[18]研究了多例心血管疾病患者，發(fā)現(xiàn)左心室的重構(gòu)和CysC 存在一定的關(guān)聯(lián)，CysC 在血液中的變化會(huì)對(duì)患者的心肌纖維化和左室肥厚產(chǎn)生影響，在對(duì)慢性心力衰竭患者的研究中證明了CysC 會(huì)對(duì)患者的心室產(chǎn)生影響，CysC 可以作為心力衰竭的標(biāo)志物。Watanabe 等[19]實(shí)踐研究表明，左心室的舒張以及右心室的收縮障礙和CysC 在血液中的濃度增加具有較強(qiáng)的聯(lián)系。因此，CysC 和慢性腎病患者的心室重構(gòu)存在聯(lián)系，可以作為慢性腎病患者發(fā)生心室重構(gòu)的重要依據(jù)。

4 降低血清CysC 水平的治療

Campo 等[20]指出，CysC 在血液中的含量可表明慢性腎病患者腎臟損傷的程度，降低血液中CysC 的濃度可以對(duì)腎病發(fā)展過(guò)程誘發(fā)的一些其他疾病起到預(yù)防的作用。Maheshwari 等[21]指出，慢性腎病患者治療后血液中的CysC含量比治療前顯著減少，這也說(shuō)明將CysC 控制在低水平對(duì)患者具有積極的意義。但是目前并沒(méi)有通過(guò)臨床實(shí)踐的特效藥可以減少CysC 在血液中的含量，只有少數(shù)報(bào)道采用中藥的方式能減少其在血液中的含量。因此，尋找減少血清CysC 含量的藥物還需要進(jìn)一步的研究。

5 討論

上述文獻(xiàn)綜述表明CysC 和心室重構(gòu)有密切聯(lián)系，首先，慢性腎病患者的腎功能減退，對(duì)CysC 的排泄減少，導(dǎo)致血液中CysC 含量增加；其次，CysC 通過(guò)cat B 影響膠原蛋白和纖連蛋白的合成，這是發(fā)生心室重構(gòu)的基礎(chǔ)；CysC水平在發(fā)生心室重構(gòu)的慢性腎病患者中顯著升高表明CysC與慢性腎病患者的心室重構(gòu)存在聯(lián)系。

綜上所述，心室重構(gòu)的發(fā)病過(guò)程和CysC 存在密切的聯(lián)系，一方面可以利用CysC 對(duì)慢性腎病患者的腎功能做出準(zhǔn)確的判斷，另一方面可以利用CysC 對(duì)心室重構(gòu)的發(fā)病進(jìn)行監(jiān)測(cè)。