心腎綜合征中西醫(yī)研究進(jìn)展

金 川 楊書(shū)鳳 李瑞環(huán)

天津市濱海新區(qū)大港醫(yī)院 1 中醫(yī)科 2 心內(nèi)科 300450

心腎綜合征(Cardio-renal syndrome，CRS)最早提出于 1951 年，當(dāng)時(shí)提出時(shí)概念上僅指心力衰竭引起并伴有的腎功能不全[1]。荷蘭學(xué)者2005年發(fā)現(xiàn)，心衰合并腎衰的發(fā)生率及死亡率呈逐年上升趨勢(shì)。2008年歐洲學(xué)者明確了提出并統(tǒng)一了CRS的概念，即心臟或腎臟中某個(gè)器官發(fā)生急性或慢性病變引起的另一臟器急性或慢性病變。2010年，專(zhuān)家共識(shí)[改善全球腎臟病預(yù)后(Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO)和急性透析質(zhì)量(Acute Dialysis Quality Initiative，ADQI)指導(dǎo)組]，明確提出 CRS的概念為：心臟或腎臟任意一個(gè)器官急性或慢性功能不全導(dǎo)致的另一器官急性或慢性損傷而引起的臨床綜合征。心腎綜合征是心衰患者的最后結(jié)局，目前臨床治療手段不多，現(xiàn)將近幾年中、西醫(yī)的發(fā)病機(jī)制、治療方法主要研究現(xiàn)狀簡(jiǎn)要敘述如下。

1 心腎綜合征西醫(yī)發(fā)病機(jī)制研究現(xiàn)狀

1.1 流行病學(xué)研究 流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，腎功能減退是心血管疾病發(fā)病和死亡率升高與的重要原因。美國(guó)急性失代償性心力衰竭國(guó)家組織(Acute Decompensated Heart Failure National Registry，AD-HFNR) 通過(guò)觀(guān)察研究10萬(wàn)例急性失代償心力衰竭患者發(fā)現(xiàn)，急性失代償心力衰竭患者伴腎功能不全的占比約30%，急性失代償心力衰竭患者血肌酐(Scr)水平 >2.0mg/dl者約占21%[2]。這個(gè)龐大的數(shù)字激勵(lì)著學(xué)者們不斷探索著心腎綜合征的進(jìn)一步研究，有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，約有63%的慢性心力衰竭(Chronic heart failure，CHF)患者存在 CRS[3]，而慢性腎臟病(Chronic kidney disease，CKD)患者中約有40%死于心血管疾病[4]。

1.2 發(fā)病機(jī)制 CRS的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，目前較公認(rèn)的 CRS發(fā)病機(jī)制主要包括：(1)交感神經(jīng)系統(tǒng)(Sympathetic nervous system，SNS)過(guò)度興奮；(2)腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)(Renin-angiotensinaldosterone system，RAAS)過(guò)度激活；(3)血流動(dòng)力學(xué)障礙、氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)、貧血及分子信號(hào)通路異常等。具體病理變化主要為：心衰患者由于心輸出量下降明顯，身體各組織器官灌注呈顯著減少狀態(tài)，為確保重要部位供血，RASS系統(tǒng)代償性激活，從而導(dǎo)致全身血管收縮、體液潴留，心臟負(fù)荷進(jìn)一步加重，進(jìn)一步加劇心衰，病情進(jìn)一步發(fā)展，心室結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，心衰不可逆。一般認(rèn)為，血管收縮引起腎血管灌注壓降低和血流量減少是心衰合并腎功能損傷的重要特征，也是心腎互損的重要機(jī)制。高血壓、高血脂、 糖尿病以及動(dòng)脈粥樣硬化又通常被認(rèn)為是心功能衰竭和腎功能衰竭共有的致病因素[1]。

2 中醫(yī)“心腎相交”理論的溯源及研究現(xiàn)狀

2.1 “心腎相交”理論溯源 心腎相交理論，其理論雛形源于《內(nèi)經(jīng)》，最早始于心腎水火理論，是中醫(yī)學(xué)重要的理論之一。唐代孫思邈所著《備急千金要方》所述：“夫心者，火也；腎者，水也。水火相濟(jì)。”標(biāo)志著“心腎相交”理論的正式確立，此論述說(shuō)明了心腎的水火關(guān)系。清代張錫純《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》敘述“：心，陽(yáng)也，而中藏血液；腎，陰也，而中藏相火，陰中有陽(yáng)，陽(yáng)中有陰。”有學(xué)者認(rèn)為，此論述也是心腎之陽(yáng)互相交通、溫煦的理論源泉。

因此，心腎相交理論即是心與腎所保持的上下、陰陽(yáng)、水火相交、既濟(jì)的生理狀態(tài)。傳統(tǒng)意義上，心腎相交主要表現(xiàn)兩個(gè)方面：(1)心陽(yáng)向下溫通腎陽(yáng)；(2)腎陰上濟(jì)滋潤(rùn)心陰。因此，一般情況下，心的陰陽(yáng)平衡之表現(xiàn)，除心的功能正常外，還需得到腎的協(xié)助其陰陽(yáng)平衡才能實(shí)現(xiàn)；同樣，腎中陰陽(yáng)的平衡亦需得到心的幫助，才能使得腎之陰陽(yáng)消長(zhǎng)相得益彰。這其中，心陽(yáng)下注于腎陽(yáng)，使腎水不寒，使水液正常代謝；腎陰能夠上濟(jì)心陰，也是心陽(yáng)不亢主要的原因，這種陰陽(yáng)平衡反映出心腎互濟(jì)的總體特點(diǎn)。首先，心腎作為人體的至陰和元陽(yáng)，它們之間是存在對(duì)立統(tǒng)一的關(guān)系，共同維持人體的陰陽(yáng)和平，水火既濟(jì)的協(xié)調(diào)關(guān)系，是心腎平衡的一種生理狀態(tài)。心主血藏神，腎主骨生髓藏精，五臟六腑功能正常，心、腎相交才能維持人體正常生命活動(dòng)。與此同時(shí)，心主君火，腎主命火，君火在上為陽(yáng)氣之用，命火在下為陽(yáng)氣之根，君火命火相得益彰，君火為命火之統(tǒng)率，命火為君火之根基[5]。

心腎不交、水火不濟(jì)是與生理狀態(tài)相對(duì)的病理狀態(tài)。心腎不交是心腎兩臟之間正常的陰陽(yáng)、水火、升降既濟(jì)失調(diào)所表現(xiàn)出的一系列病理變化及臨床癥狀。宋代嚴(yán)用和所著《重訂嚴(yán)氏濟(jì)生方》中強(qiáng)調(diào)“心火上炎而不息，腎水散漫而無(wú)歸,上下不得交養(yǎng)，心腎受病，心受病者令人遺精白濁，腎受病者亦令人遺精白濁。此皆心腎不交，關(guān)鍵不牢所致也”首先提出此論述，據(jù)此，心腎不交，水火不能相互既濟(jì)人體陰陽(yáng)失調(diào)，五臟六腑失養(yǎng)，重則必陰陽(yáng)離決而亡。

2.2 “心腎相交”理論的臨床應(yīng)用 中醫(yī)學(xué)無(wú)心腎綜合征(CRS)的定義,根據(jù)其心衰合并腎功能衰竭的臨床表現(xiàn),應(yīng)屬于中醫(yī)學(xué)“喘證”“心悸”“水腫”等診斷。如前所述，中醫(yī)學(xué)從心腎相交理論認(rèn)識(shí)心腎同病歷史悠久,“心腎相交”是對(duì)心和腎生理功能的高度概括，而心腎不交則是心腎失去協(xié)調(diào)關(guān)系的病理表現(xiàn)，可以認(rèn)為，“心腎綜合征”是心腎不交在臨床中最為直接的體現(xiàn)。從六經(jīng)辨證角度看，心、腎同屬“少陰”，CRS的發(fā)生和發(fā)展是少陰為病，溫煦無(wú)力，水氣蒸騰失常，氣化不利，水氣停積而成；陽(yáng)氣虛衰無(wú)法推動(dòng)血液運(yùn)行，血脈停滯而成瘀,臨床上相關(guān)方劑的治療作用確實(shí)有效[6-7]。故可以認(rèn)為心腎不交是CRS的發(fā)病的關(guān)鍵，交通心腎法可以認(rèn)為是治療CRS的重要治法[8]。基質(zhì)金屬蛋白酶-2和基質(zhì)金屬蛋白-9是導(dǎo)致心衰患者心室重構(gòu)的重要物質(zhì)，研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿[9]總黃酮對(duì)心衰大鼠基質(zhì)金屬蛋白酶-2和基質(zhì)金屬蛋白-9的酶活性均有抑制作用，從而認(rèn)為淫羊藿有助于改善心衰大鼠的心肌重構(gòu)。人參二醇皂苷[10]對(duì)心肌梗死后心室重構(gòu)大鼠基質(zhì)金屬蛋白酶-2、-9有顯著降低作用，同時(shí)增加組織抑制因子-1的表達(dá)，提示人參對(duì)能夠逆轉(zhuǎn)大鼠心肌梗死后的心室重構(gòu)。這些研究對(duì)應(yīng)用通過(guò)溫腎陽(yáng)的治法，從而起到心陽(yáng)得煦，緩解患者病情發(fā)展，控制心腎綜合征的發(fā)展提供了重要依據(jù)。

3 中、西醫(yī)心腎綜合征治療的現(xiàn)狀

3.1 實(shí)驗(yàn)室檢查研究現(xiàn)狀 心腎綜合征預(yù)后差，臨床治療手段不多，因此自提出即受到心臟內(nèi)科醫(yī)師的廣泛關(guān)注。從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度，心臟和腎臟之間相互作用、關(guān)系復(fù)雜，同時(shí)CRS發(fā)病機(jī)制尚在逐步深入研究中，尚無(wú)特異性指標(biāo)可對(duì)綜合征的發(fā)生發(fā)展做前瞻性的預(yù)判。但由于其發(fā)病與神經(jīng)、體液因素相關(guān)，因此多年研究也有證據(jù)證明，一些分子水平的變化和細(xì)胞因子，有幫助判斷心腎綜合征的病情的發(fā)展和預(yù)后的可能。例如：肌鈣蛋白、血清胱抑素C、B型尿鈉肽(BNP)和NT-pro-BNP、基質(zhì)金屬蛋白酶等。其中肌鈣蛋白、血清胱抑素C、B型尿鈉肽(BNP)和NT-pro-BNP，是判斷心腎綜合征轉(zhuǎn)歸的重要指標(biāo)，基質(zhì)金屬蛋白酶與心肌細(xì)胞纖維化、重塑發(fā)生機(jī)制有密切的聯(lián)系[11-12]。

3.2 西醫(yī)藥物治療 西醫(yī)治療仍然處于初期對(duì)癥的探索狀態(tài)，用藥方面主要針對(duì)提高腎臟灌注以改善腎功、阻斷心臟和腎臟的互損，達(dá)到延緩心腎綜合征患者臟器結(jié)構(gòu)改變和衰竭的目的，具體用藥包括前列地爾、羥苯磺酸鈣、左卡尼汀等，而新活素、ACEI和ARB聯(lián)合多巴胺改善心功能的同時(shí)轉(zhuǎn)變此類(lèi)患者的利尿劑抵抗[13-14]，目從而改善RAAS系統(tǒng)，但目前療效并不滿(mǎn)意。

3.3 中醫(yī)治療現(xiàn)狀 中藥注射液方面主要為活血制劑的應(yīng)用，如丹紅注射液，其主要有效成分中丹參酮和紅花黃色素，分別對(duì)改善心肌收縮力，增加心輸出量，降低血清中白介素-6、腫瘤壞死因子等，抑制醛固酮合成，提高腎小球?yàn)V過(guò)率；和降低胱抑素C的作用[15]從而改善心、腎功能。顧俊英等[16]研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮可增加一氧化氮含量，降低內(nèi)皮素-1、血栓素A2含量，從而達(dá)到擴(kuò)張血管，改善工作的作用。這些研究進(jìn)一步闡述了丹參酮改善CRS患者心腎功能的機(jī)制。也提示了，活血化瘀是中醫(yī)改善心腎功能的重要治法之一。

近年來(lái)中藥復(fù)方制劑用于心腎綜合征的研究很多，楊雪卿等應(yīng)用絡(luò)風(fēng)寧2號(hào)顆粒治療心腎綜合征，認(rèn)為該方提高心腎綜合征患者生活質(zhì)量的療效顯著，降低血液中BNP和半胱氨酸蛋白抑制劑C的含量，從而改善患者的心腎功能；他們還對(duì)該方進(jìn)行了拆方處理，并對(duì)比全方及拆方(風(fēng)藥組、去風(fēng)藥組)的臨床療效，結(jié)果表明，絡(luò)風(fēng)寧2號(hào)全方療效優(yōu)于拆方療效。說(shuō)明祛風(fēng)通絡(luò)、益氣溫陽(yáng)、活血利水也是治療心腎綜合征的有效方法[17-19]。中西醫(yī)結(jié)合心衰指南推薦用藥，“芪藶強(qiáng)心膠囊”在用于治療心衰患者的研究方面也有關(guān)于心腎綜合征的論述，部分學(xué)者認(rèn)為其具有改善心腎綜合征患者NYHA 心功能分級(jí),提高6min步行距離及LVEF，同時(shí)降低NT-pro-BNP及胱抑素C水平，多靶點(diǎn)發(fā)揮作用,改善心腎功能效果明顯[20]，這是通過(guò)“治心”而起到“治腎”作用的具體體現(xiàn)，有學(xué)者運(yùn)用溫陽(yáng)利水方治療早期Ⅱ型心腎綜合征，療效確切。研究表明，該方可顯著降低患者BNP和Sys-c的水平，改善癥狀，延緩或逆轉(zhuǎn)病情[21]。臨床報(bào)道治療作用確實(shí)，但對(duì)于心腎相交理論方面的機(jī)制研究不多。

總之，心腎綜合征作為心衰患者的最后歸宿，目前無(wú)論從西醫(yī)指南或者中醫(yī)藥治療方面，尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)論述。心衰中西醫(yī)結(jié)合指南中所推薦使用的中成藥，均為針對(duì)“心”的治療，組方用藥中并無(wú)“心腎相交”理論的體現(xiàn)，通過(guò)大量的對(duì)于中醫(yī)理論實(shí)踐和總結(jié)，我們認(rèn)為，“心腎相交”理論可望支撐早期心腎綜合征的治療，恢復(fù)患者“元?dú)狻保瑢?duì)于“君火”的溫煦起到至關(guān)重要的作用，與此同時(shí)，君火功能的恢復(fù)又進(jìn)一步使得“元陽(yáng)得復(fù)”，心腎同治，中醫(yī)臟腑功能上的恢復(fù)能夠延緩甚至改善心臟和腎臟器官結(jié)構(gòu)上的變化。

近些年，社會(huì)逐漸老齡化趨勢(shì)進(jìn)一步顯現(xiàn)，慢性的心、腎疾病發(fā)病率必然上升。一般情況下，臨床確診的心腎綜合征患者往往已有腎臟損害，單獨(dú)治“心”或者“治腎”治療效果均較差，提示預(yù)后不良。因此，如何早期發(fā)現(xiàn)及預(yù)防心腎綜合征的發(fā)生和發(fā)展顯得尤為重要。根據(jù)上面分析我們知道，采用中、西醫(yī)結(jié)合的方法，依據(jù)“心腎相交”的理論，可以對(duì)心腎綜合征患者形成多靶點(diǎn)、多層次、多環(huán)節(jié)的治療，理論上科延緩疾病的進(jìn)程，提高生活質(zhì)量，使臨床療效顯著提高。但同時(shí)也需要將此理論大量用于實(shí)踐，在實(shí)踐中總結(jié)“心腎相交”理論用于治療心腎綜合征的效應(yīng)機(jī)制，才能真正為臨床服務(wù)。