利妥昔單抗在兒童腎病綜合征中的應用

姜 瑩 王文紅

天津市兒童醫院腎內科 300134

利妥昔單抗(RTX)是一種人鼠嵌合型抗CD20單克隆抗體，由鼠抗 CD20抗體的可變區Fab段和人類IgG1抗體恒定區Fc段構成。與B細胞膜表面的特異性CD20抗原結合引起免疫反應，抑制B細胞的增殖和分化，從而減少機體特異性抗體的產生。RTX清除B細胞的機制包括[1]:與補體C1q結合，介導補體依賴的細胞毒作用；與各種效應細胞表面Fc受體相結合，激活釋放細胞毒性物質，介導抗體依賴的細胞毒作用；觸發凋亡信號直接誘導B細胞的凋亡。RTX最初被批準用于治療B細胞淋巴瘤，近年來研究發現RTX在腎臟疾病中也起到了重要作用，在兒童腎病綜合征的治療中也開始嘗試應用，取得了一定的進展，本文就RTX在兒童腎病綜合征中的應用進行綜述。

腎病綜合征(NS)是兒童時期較為常見的腎小球疾病，糖皮質激素治療是公認的首選治療方案，但部分患兒激素治療療效欠佳，表現為難治性腎病綜合征，如激素依賴(Steroid-dependent nephrotic syndrome,SDNS)、頻復發(Frequent relapse nephrotic syndrome,FRNS)、激素耐藥(Steroid-resistant nephrotic syndrome,SRNS)等。甚至聯合應用免疫抑制劑仍無法有效地控制病情。此類患兒治療上較為棘手，近年來生物制劑的興起，為其治療提供了更多的選擇和希望。NS的發病機制尚未明確，T細胞功能失調可能為其原因之一，B細胞介導的體液免疫在NS的發病過程中可能也起到了重要作用，通過分泌共刺激因子CD80促進T細胞活化[2]。RTX可清B細胞、抑制 T、B細胞間的相互作用，增強調節性T細胞的功能。此外研究還發現RTX還可與位于足細胞膜上的鞘磷脂酶樣磷酸二酯酶-3b分子蛋白相互作用，影響細胞信號傳遞、抑制激動蛋白重構、穩定細胞骨架、負性調控巨噬細胞吞噬功能，從而減少蛋白尿[3-4]。可見RTX治療NS，在清除B細胞的同時，還具有免疫調節和足細胞修復的作用。

1 RTX在FRNS /SDNS患兒中的應用

KDIGO[5]建議RTX可用于兒童NS表現為SDNS或FRNS者，亦可用于發生嚴重藥物不良反應者。我國指南[6]指出，RTX能有效地誘導緩解，減少復發次數，與其他免疫抑制劑合用有更好的療效。已有多項研究表明RTX可縮短FRNS /SDNS患兒緩解時間，減少激素使用，甚至停藥。Ravani 等[7]對激素和鈣調磷酸酶抑制劑(Calcineurin inhibitors,CNI)均依賴的NS患兒進行了臨床隨機對照研究，試驗組在加用RTX后，蛋白尿下降了70%，3個月后復發率與對照組相比具有顯著差異(18.5% VS 48.1%，P<0.05)，試驗組中62.9%的患兒可完全停用激素和CNI，而對照組僅為 3.7%，差異有統計學意義。且隨后的研究顯示，1年后RTX組蛋白尿下降，而對照組蛋白尿升高，仍有80%患兒在未應用激素情況下保持緩解[8]。另一項多中心隨機對照研究納入48例FRNS/SDNS NS患兒，隨機分為RTX組及安慰劑組，結果顯示RTX組復發時間中位數較安慰劑組延長(267d VS 101d) ，隨訪1年，RTX組的復發率為71%，安慰劑組復發率為96%[9]。我國學者張志強等[10]也發現RTX能夠明顯減少 FRNS/SDNS 患兒的復發次數，可以減少糖皮質激素和CNI的累計治療劑量。Basu等[11]對RTX與CNI治療兒童SDNS進行了隨機對照臨床試驗，結果顯示RTX治療組12個月無復發率高于CNI組[54例(90.0%)VS 38例(63.3%)，P<0.001]，其中復發患者中，RTX組首次復發的平均時間為40周，CNI組為29周，研究期間，RTX組只有2例患者復發，而CNI組有10例患者復發，與CNI組相比，RTX組在12個月研究期間的累計激素劑量較低，RTX對兒童SDNS患者在維持疾病緩解和減少激素暴露方面似乎比CNI更有效。可見RTX在治療FRNS /SDNS上擁有廣闊的應用前景。

2 RTX在SRNS患兒中的應用

對于SRNS患兒，RTX的使用尚存爭議。文獻報道的緩解率為18.8%～80%不等[12]。Jacek等[13]多中心的研究顯示，30例常規治療無效的SRNS患兒，經過1次RTX治療，6個月后25例患兒的CD20淋巴細胞完全消失，其余5例患者的CD20淋巴細胞數量明顯低于治療前；RTX治療前23例患者接受環孢菌素A治療，13例完全緩解，8例部分緩解，6個月后完全和部分緩解人數分別增加到16例和12例，并有8例患兒停用了環孢素A；此前18例患兒接受強的松治療，6個月后，這一數字降至8例。提示患有SRNS的兒童可能從RTX治療中受益，減少蛋白尿或其他免疫抑制劑，為SRNS的治療提供了新的思路和方向。但也有研究提示RTX對于SRNS患兒并不理想。Basu等[14]對24例SRNS患兒給予RTX治療，在1個月后，僅5例兒童獲得完全緩解，且其中4例很快復發(中位時間為53d)；3個月時開始對15例兒童進行霉酚酸酯(Mycophenolate mofetil, MMF)治療，24個月隨訪時，25%(6/24)和42%(10/24)的兒童分別處于完全緩解和部分緩解狀態，緩解率為67%，但其中有5例(21%)兒童在接受RTX后并未得到緩解，且沒有單獨接受RTX治療的患兒保持持續完全緩解，提示RTX治療后可能仍需要MMF來維持緩解。由此可見，SRNS患者中有相當一部分RTX反應差，這可能與基因突變等遺傳因素有關，因此基因篩查對于此類患兒尤為重要，如證實為遺傳因素所致SRNS者，則不建議使用RTX治療。

3 RTX在不同病理分型患兒中的應用

RTX在不同病理分型中的應用也有報道。Sinha等[15]報道了58例SRNS患兒，病理分型分別為微小病變(Minimal change disease，MCD)17例、局灶節段性腎小球硬化(Focal segmental glomerulosclerosis，FSGS)41例，RTX治療后的緩解率分別為52.9%和19.5%。Basu等[14]研究涉及了24例SRNS患兒，其中MCD 13例，FSGS 11例，RTX治療后的緩解率分別為84.6%和45.5%。近期有關于此兩種病例類型的研究顯示RTX的反應與疾病的病理基礎之間沒有關聯[16]。Suyama等[17]報告5例SRNS患兒，病理分型為FSGS，給予RTX聯合低劑量環孢素治療，并停用激素，1個月后觀察到CD19+B淋巴細胞計數下降到<1%，并持續(259.6±68.2)d。張志強等[10]研究了10例FSGS患兒，其中SRNS 6例，FRNS/SDNS 4例，經RTX治療后，6例SRNS患兒治療后2例完全緩解、1例部分緩解、3例未緩解；4例FRNS/SDNS患兒治療后3例完全緩解、1例部分緩解。經RTX治療后第3個月，10例患兒尿蛋白較治療前均明顯下降。國外學者應用RTX治療2例患有特發性膜性腎病激素耐藥型的青少年患者，接受RTX治療后3個月均停用激素，分別隨訪1.5年及3年，均保持緩解狀態[18]。

4 RTX治療兒童NS的常用方案

目前在兒童NS中使用RTX治療，我國指南[9]推薦劑量為每次375mg/m2，每周 1 次，用 1～4次。文獻報道中大多使用該單次劑量，且單次最多不超過500mg，但使用次數尚存在爭議。研究顯示，對患兒使用1 劑RTX的效果與使用2～4劑相似[19]。但都傾向于在B細胞恢復的情況下，再給予單劑量RTX的治療維持持續緩解。在治療時機的選擇上，目前RTX均選擇在原有免疫抑制劑治療效果不理想時使用，旨在縮短及降低患者對激素或其他免疫抑制劑等藥物的使用時間和累計劑量。Hogan等[20]針對SDNS患兒的研究發現，早期B細胞重建與復發之間的強相關性，B細胞每多消耗1個月，復發風險就會降低22%。所以盡可能早期使用RTX可能使此類NS患兒獲益。目前的報道在使用RTX后，如何減撤原有的免疫抑制劑，采取的方式基本相似，多在使用RTX后的3～5個月內減停[8-9，13]。部分研究顯示在RTX治療后加用MMF維持治療可以進一步延長NS緩解時間[20]。

5 RTX治療兒童NS的不良反應

現有隨機對照研究顯示，RTX組不良事件發生率與安慰劑組相比差異不顯著，使用RTX治療后患兒感染的發生率并沒有增加，且低于使用他克莫司后感染的發生率[11]。最常見的不良反應主要為輸液反應，多發生在第1次輸注時，包括發熱、皮疹、惡心、嘔吐、腹痛、輕度呼吸困難、一過性低血壓等，通過減慢輸液速度或暫停滴注等對癥處理后均可有效緩解[7，9，16]。曾有患兒在第2次RTX輸注期間出現支氣管痙攣和低血壓的嚴重反應,停止治療后自行恢復[7]。少數患兒在RTX輸注數天后出現發熱、皮疹和髖關節急性關節炎，應用非甾體類抗炎藥后在24～48h得以完全緩解[7-8]。RTX 治療中發生的3～4級不良事件主要為低丙種球蛋白血癥及中性粒細胞減少癥[9]。總體來看，RTX治療NS不良反應發生率較低，大多數患兒對RTX耐受性良好。但使用時仍需特別謹慎，不宜用于嚴重、活動期感染的病例，輸注時多觀察病情，隨訪期間也注意監測相關指標，盡早發現可能的不良反應，便于及時對癥處理。

現有的文獻數據顯示，RTX 治療兒童FRNS /SDNS有較為明確的療效，在FSGS的應用方面，療效尚不肯定。目前相關研究也存在一定的局限性：首先，由于RTX 應用于治療兒童NS時間并不長，缺少統一規范的給藥方案；其次，目前多為觀察性或者回顧性研究，尚缺少高質量隨機對照研究；第三，多數研究的隨訪時間不長，缺少長期療效的觀察；第四，現有研究顯示RTX不良反應較少，多數為短期觀察，尚缺乏長期應用的安全性報道。

綜上所述，現有研究提示RTX在治療兒童NS方面，尤其是對FRNS/SDNS患兒，較為安全，并可取得一定療效，能夠幫助減少激素及其他免疫抑制劑的使用，是一種有前景的治療方法。但仍需更多高質量臨床研究結果積累經驗，以便今后在臨床推廣應用。