Ⅰ期臨床藥物試驗室高效二級質量控制系統的構建與思考*

余恒毅，任秀華，杜艾樺，劉東，王開富，陳倩

(華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院1.藥學部；2.Ⅰ期臨床試驗研究室；3.科研處，武漢 430030)

作為藥品注冊上市的重要依據，臨床試驗數據的真實、可靠與否是決定臨床試驗結果科學性的基礎。我國《藥物臨床試驗質量管理規范》[1]中明確要求：“臨床試驗各方應建立相應的質量保證體系，以保證臨床試驗遵守臨床試驗方案和相關法律法規”，這對藥物臨床試驗質量管理與控制工作的重要性不言而喻。

經過“開展藥物臨床試驗數據自查核查工作”的洗禮[2]，目前我國的Ⅰ期臨床藥物試驗研究機構均已建立全方位的管理制度和標準操作規程，新藥Ⅰ期臨床試驗和仿制藥生物等效性試驗的質量顯著提高[3]。相比之下，雖然目前國內大多數藥物臨床試驗機構都建立了“三級質量控制”體系[4]，即項目組質量控制(一級)、專業組質量控制(二級)、機構辦質量控制(三級)，但在實際操作過程中存在諸多問題[5]，質量控制工作的可行性和質量控制效果的有效性難以保障，亦有學者對設立“三級質量控制”體系的必要性產生了質疑，并根據各自實際情況進行調整[6-7]。

作為“三級質量控制”體系中最為重要的組成部分，國內外關于Ⅰ期臨床藥物試驗室二級質量控制的報道目前并不多見，缺乏先進經驗報道。我院根據《藥物臨床試驗質量管理規范》和《藥物臨床試驗數據現場核查要點》[8]要求，建立了高效的Ⅰ期臨床藥物試驗室二級質量控制系統，在實踐工作中效果顯著，對國內機構具有借鑒意義和參考價值。現從二級質量控制工作的人員配備、開展形式、啟動程序和階段質量控制等四個方面進行介紹。

1 人員配備

質量控制員投入的時間和精力不足是二級質量控制中的常見問題，也是二級質量控制流于形式，進而無法達到預期效果的重要原因[7]。我院Ⅰ期臨床試驗研究室設專職二級質量控制員兩名，1名為醫學專業人員，1名為藥學專業人員，并根據專業背景對質量控制內容進行劃分，質量控制員不參與具體試驗操作。其中，醫學專業背景質量控制人員主要通過查閱研究病例，對知情同意過程、篩選檢查結果、入選排除標準、不良事件及合并用藥等醫學相關內容進行質量控制，而藥學背景質量控制人員則主要查看試驗過程記錄文件，對試驗前準備、試驗中涉及的藥品和生物樣本等相關操作進行質量控制。

2 開展形式

2.1現場質量控制 現場質量控制主要在受試者給藥當天進行。質量控制員對照試驗方案，針對藥品配制與服用，生物樣本采集、處理、儲存，生命體征測量，不良反應觀察等試驗過程的關鍵環節展開試驗現場質量控制，旨在檢查研究人員是否嚴格依照試驗方案和標準操作規程進行操作，及時糾正誤差和偏倚。

2.2文件質量控制 文件質量控制分試驗前和試驗兩個階段。試驗前階段的文件質量控制應在受試者簽訂知情同意書前完成，質量控制員檢查研究者文件夾中的文件資料，確保試驗物資、試驗藥物等準備工作到位，能夠開展試驗。試驗階段的文件質量控制常在試驗關鍵節點進行，如篩選后入組前、每周期結束后、試驗結束后等，可根據試驗具體情況進行調整。在試驗階段，質量控制員針對研究病例和試驗原始記錄進行檢查，發現方案偏離和不規范、不正確的試驗記錄，及時形成質量控制日志并反饋給主要研究者、助理研究者及相關人員，確保質量控制覆蓋試驗全程。

3 啟動程序

某個項目二級質量控制工作的啟動由主要研究者或助理研究者提出，一般在方案討論會結束后、計劃倫理上會前1周，通過電子郵件正式告知質量控制員啟動對某個項目的二級質量控制，并提供試驗方案和研究者手冊等文件。質量控制員在收到項目質量控制通知及相關材料后，熟悉試驗方案，并根據試驗流程制定質量控制計劃，一般分試驗準備、受試者篩選、入組后試驗和試驗結束等四階段開展質量控制工作。

4 質量控制階段及內容

4.1試驗準備階段 試驗準備階段質量控制需在第一位受試者簽訂知情同意書之前完成，以文件質量控制為主。質量控制員針對項目批件或備案信息，申辦方資質，遞交倫理委員會資料及倫委會批件，醫學檢驗實驗室資質證明文件，Ⅰ期臨床試驗研究室儀器設備檢定校準證書，項目啟動會培訓記錄，研究人員簡歷、資質及授權分工，試驗藥品物資等文件資料逐一檢查，確保一切準備工作就緒。

4.2受試者篩選階段 受試者篩選階段質量控制需在第一位受試者正式入組后、給藥前完成。知情同意當天常開展現場質量控制，篩選結束后則以文件質量控制為主。質量控制員針對受試者知情同意過程、篩選過程和檢查結果進行檢查，確保入組試驗的受試者符合全部入選標準且不符合排除標準。若篩選人數較多，應先保證在規定時間內完成對篩選合格、入組試驗受試者的研究病例及相關檢查的質量控制工作，對于篩選失敗的研究病例及相關檢查的質量控制可稍后完成。

4.3入組后試驗階段 入組后試驗階段質量控制需在受試者給藥當天進行。給藥當天，質量控制員主要針對受試者給藥，生物樣本采集、處理、儲存，生命體征測量，不良反應觀察等環節進行現場質量控制，確保研究人員操作的規范性。現場質量控制完成后，質量控制員還需對上一周期的研究病例和試驗過程記錄進行文件質量控制，旨在發現試驗過程中存在的方案偏離及不規范記錄等情況。

4.4試驗結束階段 試驗結束階段質量控制需在最后一位受試者完成試驗、項目鎖庫前完成。質量控制員通過查看研究病例和相關試驗記錄，對試驗過程中發生的方案違背、受試者脫落、嚴重不良事件、合并用藥等特殊情況進行文件質量控制；通過查看溫濕度記錄，確保藥品和生物樣本的儲存條件符合方案要求。此外，質量控制員需查看總結報告，對整個項目的質量控制情況進行總結，匯總經驗和不足，并提出改進意見。

4.5配套文件 為規范Ⅰ期臨床藥物試驗室二級質量控制工作，我院制定了試驗各階段的《質量控制項目列表》供質量控制員逐項檢查，并將每次檢查內容和發現問題記錄于《質量控制日志》中，及時反饋給PI、sub-PI及相關人員，持續提升項目質量和試驗室管理水平。此外，在質量控制工作中還形成了對受試者給藥，生物樣本采集、處理、儲存和生命體征測量等關鍵過程質量控制的Excel表格，使質量控制工作有記錄、有痕跡，踐行臨床試驗“沒有記錄就沒有發生”的理念。

5 討論

大量實踐證明，單單依靠臨床監查員進行藥物試驗的質量管理遠遠不夠。目前國內大多數藥物臨床試驗機構都建立了涵蓋項目組、試驗臨床專業科室和機構辦公室的“三級質量控制”體系[4]。

對于項目組質量控制，相比于Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗，Ⅰ期臨床試驗研究室開展的項目數量多、過程繁瑣、記錄量大，項目組人員開展質量控制工作的時間和精力難以保證，且可能受到主觀影響。另一方面，試驗前的項目方案及標準操作規程培訓、試驗中的雙人核對等形式實際上就是在行使項目組質量控制職能，因此筆者認為在Ⅰ期臨床試驗研究室設置項目組質量控制的必要性有待商榷。

對于機構辦質量控制，目前普遍存在機構辦人員不足和地點限制等客觀因素，難以對試驗項目的具體實施進行有效質量控制，要求機構辦對各專業承擔的試驗項目實施全程質量監控的做法不符合客觀規律，也沒有實現對各級質量控制工作職能的劃分。筆者認為，機構辦公室應主要通過召開項目啟動會、審核合同、審核倫理批件、協調各部門關系等形式保證試驗工作的順利實施，同時督促、檢查、指導一、二級質量控制工作的開展。

鑒于二級質量控制既發生在試驗現場，質量控制員又獨立于試驗項目之外，質量控制工作的客觀性、獨立性和及時性方面獨具優勢。此外，二級質量控制對上可以聯系機構負責人，對下可直接與研究人員、臨床研究協調員溝通，因此是Ⅰ期臨床藥物試驗質量控制體系中最為重要的環節。雖然不少機構都意識到了二級質量控制工作的重要性，但國內外關于Ⅰ期臨床試驗研究室二級質量控制相關報道很少，缺乏具體經驗方法介紹。據了解，部分Ⅰ期臨床試驗機構二級質量控制的開展往往缺乏計劃和規范，多憑借質量控制員的個人經驗，質量控制內容零散無序，存在“算總賬”式事后質量控制情況，質量控制效果難以保證。

我院Ⅰ期臨床藥物試驗室構建的高效二級質量控制系統使得二級質量控制工作有章可循、有據可依，保證了質量控制工作的客觀性、及時性、專業性和有效性，在保障受試者的權益及安全，遵從試驗方案，科學規范地實施試驗，保證試驗結果真實可靠等方面發揮了重要作用，目前已完成2019年于我院開展的6項生物等效性試驗的二級質量控制工作，獲得了研究者和申辦方的高度認可。臨床試驗的質量管理與控制是一項持續改進的系統工程，面臨著新的變化和挑戰[9-10]。下一階段，我院將構建二級質量控制工作與臨床監查員項目監查、第三方稽查、國家局核查的聯動機制，同時探索利用試驗信息化管理系統[11-12]更高效地開展質量控制工作。