阿托伐他汀鈣誘發皮肌炎1例

高旭，關勝江，馬娟娟，尚偉定，王宇慧，程杰

(河北省中醫院藥學部，石家莊 050000)

1 病例介紹

患者，男，54歲，體質量60 kg，身高170 cm，因“間斷發熱1個月余，加重伴入睡困難10 d”于2019年2月9日收治入院。否認高血壓、冠心病、糖尿病、遺傳病史。否認煙酒及特殊飲食嗜好。否認藥物食物過敏史。2018年8月19日診斷為腦梗死，予口服阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司，批號：W76815)40 mg，qn；硫酸氫氯吡格雷片(賽諾菲制藥有限公司，批號：7A725)75 mg，qd；丁苯酞軟膠囊(石藥集團恩必普藥業有限公司，批號：118180380)0.2 g，tid。服藥3周后自行將阿托伐他汀鈣片改為20 mg，qn，并停用丁苯酞軟膠囊。2018年11月頸部、前胸及后背出現片狀鮮紅色皮疹，伴瘙癢，無發熱，無胸悶、氣短，無關節疼痛。2018年12月23日皮膚科診斷藥物性皮炎，考慮是阿托伐他汀鈣片引起不良反應，故停用該藥，仍繼續服用硫酸氫氯吡格雷片。予地奈德乳膏、丁苯羥酸乳膏外涂治療。后皮疹范圍、顏色及瘙癢癥狀較前稍好轉。1個月前出現間斷發熱，體溫最高達39.5 ℃，無寒戰、咳嗽、咯痰等，右上腹間斷性鈍痛，程度較輕，不向他處放射，與進食、呼吸、活動無關，無惡心、嘔吐，伴有腹脹、腹瀉。2019年1月25日外院就診，查肌酸激酶(CK)3 193.3 U·L-1，丙氨酸氨基轉移酶(ALT)230.4 U·L-1，天冬氨酸氨基轉移酶(AST)246.0 U·L-1，肌紅蛋白(MB)2076 ng·mL-1。1月28日查CK 3 402.3 U·L-1，ALT 185.1 U·L-1，AST 172.2 U·L-1，MB 2408 ng·mL-1。抗核抗體弱陽性，單純皰疹病毒I-IgG(+)，風疹病毒IgG(+)，巨細胞病毒-IgM、IgG(+)，尿常規結果：潛血(2+)，蛋白質(2+)，尿膽原(1+)，1月27日查血常規，結果示：中性粒細胞(N)83.2%，紅細胞(RBC)3.65×1012·L-1，血紅蛋白(HGB)106 g·L-1，紅細胞沉降率66 mm·L-1，余未見明顯異常。外院予保肝、抗感染等治療(具體不詳)后，體溫較前下降，腹痛、腹脹較前好轉，肌肉癥狀仍逐漸加重。現間斷發熱，體溫波動在37.2～38.5 ℃之間，盜汗，四肢疲乏無力，近端為著，肌肉疼痛，呈對稱性，關節腫脹疼痛，胸悶、氣短，不能平臥，無喘憋、胸痛等，吞咽困難、咽喉部不適，無言語不利、肢體活動不利及感覺障礙，偶見咳嗽，無咯痰，偶見惡心，無嘔吐、腹脹，無寒戰，食欲下降，入睡困難，大便量少，小便可。自發病以來體質量下降約10 kg。四肢近端3+級，左下肢、右側肢體遠端肌力4+級，左上肢遠端肌力4級，肌張力正常，四肢腱反射對稱(++)，雙側Hoffmann征(-)，雙側掌頦反射(-)，雙側Babinski征(-)，雙側Chaddock征(-)。共濟檢查、高級皮層功能檢查不配合。兩側肢體針刺覺對稱存在。頸軟，無抵抗，Kernig征(-)，Brudzinski征(-)。余未見異常。2月9日檢查：總蛋白58.2 g·L-1(↓)，白蛋白32.2 g·L-1(↓)，AST 364.9 U·L-1(↑)，ALT 244.7 U·L-1(↑)，膽堿酯酶3760 U·L-1(↓)。2月12日檢查：Na 134.0 mmol·L-1(↓)，Cl 94.0 mmol·L-1(↓)，Ca 2.00 mmol·L-1(↓)，血漿二氧化碳結合力32.0 mmol·L-1(↑)，AST 224 U·L-1(↑)，ALT 336 U·L-1(↑)，膽堿酯酶3377 U·L-1(↓)，CK 5740 U·L-1(↑)，MB 207.90 ng·mL-1(↑)。頭顱磁共振檢查示：顱腦多發缺血灶、變性灶、軟化灶。診斷：發熱原因待查；藥物性發熱？皮肌炎？成人Still病？藥物性肝損傷；腦梗死(恢復期)；肺氣腫；腎囊腫；副脾；慢性非萎縮性胃炎；十二指腸球炎。經多學科會診，考慮皮肌炎，完善肌電圖及肌肉活檢，排除肌源性損傷。予甘草酸二銨腸溶膠囊、還原型谷胱甘肽、復方甘草酸苷、甲氨蝶呤、甲潑尼龍琥珀酸鈉等治療。1個月后患者肌肉疼痛無力等癥狀好轉，未訴發熱及吞咽困難。

2 討論

他汀類藥物相關性肌病是任何與他汀類藥物相關的肌肉癥狀(如肌痛、肌無力等)，主要包括肌痛、肌炎、橫紋肌溶解癥[1]，是導致他汀不耐受及患者依從性差的最常見原因。他汀類藥物是誘發皮肌炎的獨立危險因素，阿托伐他汀引起皮肌炎臨床罕見，國內外相關報道較少，國內僅見阿托伐他汀與螺旋霉素合用誘發皮肌炎1例[2]。阿托伐他汀所致皮肌炎需與橫紋肌溶解癥相鑒別，根據2015年《中國多發性肌炎診治共識》[3]，二者均會引起肌酸激酶升高。但橫紋肌溶解癥在誘因解除的情況下，肌酸激酶下降較快，癥狀恢復也較快。隨著他汀類藥物劑量的增大，肌酶異常和肌病的發生率增加[4]。患者初始治療即采用高強度他汀(阿托伐他汀鈣40 mg，qd)治療，且未監測肝腎功能，服藥3個月后突發皮疹。停藥后肌痛、關節痛等癥狀呈進行性加重，轉氨酶大于正常上限3倍，肌酸激酶大于正常上限10倍，呈進行性增高。考慮本次不良反應的發生與阿托伐他汀用量合并用藥及患者腦梗、胃腸病等基礎病史有關。按照不良反應評價標準[5]評定為“很可能”。他汀相關性肌病機制尚未完全明了，與線粒體功能障礙、維生素D缺乏、基因多態性、肉堿棕櫚酰-2缺乏、鈣信號受損等因素有關[6]。本例患者合并用藥中氯吡格雷是前藥，經CYP2C19活化，與阿托伐他汀均通過CYP酶系代謝，理論上兩者藥動學存在競爭關系。臨床可見他汀類與氯吡格雷聯用發生不良反應的報道[7]，阿托伐他汀鈣與氯吡格雷互相抑制，影響阿托伐他汀轉化為活性代謝產物，導致蓄積，血藥濃度升高，從而對多器官系統產生毒性。臨床醫師用藥前應詳細詢問患者病史，阿托伐他汀鈣起始劑量宜小，用藥期間需監測血清肌酸激酶、肝腎功能等相關指標，一旦出現血ALT、AST超過正常上限3倍或肌酸激酶升高超過正常上限5倍，肌痛、肌無力、皮疹等癥狀，應及時停藥[4，8]，并對癥治療。本例患者單獨停用阿托伐他汀鈣不能有效改善癥狀，聯合使用糖皮質激素和免疫抑制藥治療反應較好，為臨床治療提供借鑒。他汀類藥物中，可引起致死性橫紋肌溶解的西立伐他汀已退市，而此類相關報道最多的是辛伐他汀[9]。有研究認為，他汀類藥物中同等劑量條件下，洛伐他汀、辛伐他汀肌毒性較強，而最小的是普伐他汀[10]。親脂性化合物更易滲入肌肉組織，增強肌肉毒性，故辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀等親脂性他汀類藥物比普伐他汀、瑞舒伐他汀和氟伐他汀等親水性他汀更有可能產生肌肉作用[11]。周永剛等[12]采用循證證據比較他汀的肌肉安全性，認為瑞舒伐他汀肌腎毒性最強，橫紋肌溶解風險明顯高于其他他汀。此外，他汀類藥物之間藥動學存在差異，洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀是細胞色素CYP3A4底物，易與CYP3A4抑制劑發生相互作用，增加肌毒性的發生[13]。因此，如需繼續服用降脂藥，可換用肌毒性發生率較小的親水性他汀類，如普伐他汀，并從小劑量起始，6周內復查血脂、肝腎功能。必要時行他汀類藥物基因檢測，根據基因型選用品種和劑量。