法尼醇-X受體激動劑
——奧貝膽酸的藥理作用和臨床評價

趙瑩，高歡，劉鑫，宋燕青

(吉林大學第一醫院藥學部，長春 130021)

原發性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis，PBC)是一種由于膽管遭到自身免疫性破壞，導致膽汁淤積的罕見性肝臟疾病[1]。該病主要發生于女性，40歲以上女性發病率約為1‰。在美國，PBC是導致女性肝臟移植的首要病因。在歐洲，該病約占膽汁淤積性疾病所致肝移植病例的50%，約占所有肝移植病例的6%。熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid，UDCA)是此前唯一被美國食品藥品管理局(FDA)批準用于治療PBC的藥物，但是有多達40%的PBC患者對UDCA治療反應不良，而此類患者的肝移植生存率明顯低于UDCA治療反應良好的患者[2-4]。對于UDCA應答不佳的患者，可替代的藥物很少[5]。

奧貝膽酸(OCA，商品名：OcalivaTM)是一種口服應用的法尼醇-X受體(farnesoid-X receptor，FXR)激動劑[6]。分子式為C26H44O4，相對分子質量為420.63，化學名稱為6-乙基-3α，7α-二羥基-5β-膽烷-24-酸。該藥是人膽汁酸鵝去氧膽酸的半合成衍生物[7]。該藥由Intercept制藥公司開發，用于治療各種肝臟疾病，其中包括膽道閉鎖、PBC、非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)及原發性硬化性膽管炎[8-9]。FXR是一種主要在肝臟和小腸中的表達的核受體，而且是膽汁酸、炎癥、纖維化和代謝途徑的關鍵調節因子[10-14]。FXR能從頭抑制膽固醇合成膽汁酸，并且促進膽汁酸從肝細胞轉運輸出，從而減少肝臟暴露于膽汁酸[6，15]。此外，FXR活化能促進胰島素敏感性，降低三酰甘油循環，減少肝臟糖異生和糖原分解，而保護肝細胞[7，16-21]。

2016年5月，美國FDA加速批準OCA聯合熊去氧膽酸用于治療熊去氧膽酸不能充分應答PBC成人患者，或者單藥用于無法耐受熊去氧膽酸的PBC成人患者[6，15]。該藥于2016年12月12日獲歐盟批準上市。口服，推薦起始劑量為5 mg·d-1，qd。如果治療3個月后患者堿性磷酸酶(ALP)和/或總膽紅素水平尚未充分降低并且患者耐受，劑量可增加至10 mg·d-1，qd[6]。

1 藥效學

OCA是一種FXR的高效和選擇性激動劑(EC50為99 nmol·L-1)。具有高親脂性，無內在膽汁淤積活性。在大鼠的膽汁淤積和肝纖維化模型研究中發現，OCA具有抗膽堿能活性，可逆轉肝纖維化和肝硬化，并且降低門靜脈高壓[22-24]。

2 藥動學特征

多次口服給予OCA每次10 mg·d-1，最大血漿濃度(Cmax)的達峰時間(tmax)約為1.5 h。OCA兩種活性代謝產物甘氨酸-和牛磺酸-衍生物的tmax中位數為10 h。OCA的吸收不受食物影響[6，25]。

口服OCA每次5，10和25 mg·d-1(最高推薦劑量的2.5倍)連續14 d，OCA的全身暴露量呈劑量依賴性增加。然而OCA的代謝產物甘氨酸-和牛磺酸-衍生物發生累積，甘氨酸和牛磺酸的共軛產物與母體藥物的比值分別為13.8和12.3。OCA及其共軛產物與人血漿蛋白的結合率為99%，分布容積為618 L[6]。

OCA在肝臟中與甘氨酸和牛磺酸發生共軛作用生成甘氨酸-和牛磺酸-衍生物，進而分泌入膽汁。這些代謝產物在小腸中被重吸收，形成肝腸循環。此外，回腸和結腸中微生物可以使共軛產物解離，轉化為母體藥物，部分被重吸收，部分經糞便排出體外。后者為消除的主要途徑，給予放射性標記的OCA后，87%的藥物由糞便排出[6]。

基于群體藥動學分析，年齡、性別、種族和腎功能狀態對OCA的藥動學參數無明顯影響。肝功能不全可增加OCA及其活性代謝產物的暴露量，建議在中重度(Child-Pugh B級和C級)肝功能不全患者中調整其劑量，輕度(Child-Pugh A級)肝功能不全患者則不需要調整劑量[6]。

3 藥物相互作用

與樹脂類藥物(例如考來烯胺、來替泊和考來維侖)聯用時，OCA的吸收、暴露量和藥效會降低，導致膽汁吸收的減少。基于此種情況，若必須合用，建議間隔4 h以上服用[6]。

OCA和華法林聯用可減少國際標準化比值(INR)，聯用時應監測INR，調整華法林劑量以維持目標INR范圍。OCA可增加CYP1A2底物的暴露量，因而與通過CYP1A2代謝的治療指數狹窄藥物(例如茶堿和替扎尼定)聯合應用時應進行藥物監測[6]。

4 臨床研究

4.1PBC

4.1.1Ⅲ期臨床研究 在一項Ⅲ期POISE臨床研究(NCT01473524)中，評價OCA治療對熊去氧膽酸應答不佳或不能耐受的PBC患者的療效。研究共納入217例患者，隨機分為OCA滴定劑量組(初始劑量為5 mg，qd，6個月后根據患者應答情況調整劑量至10 mg，qd)、OCA固定劑量組(10 mg，qd)和安慰藥組。主要療效終點使用全球原發性膽汁性肝硬化研究組(GPBCSG)制定的ALP/膽紅素標準：ALP水平<1.67×ULN(正常上限)和膽紅素水平正常，且治療12個月后ALP水平降低≥15%[26]。研究發現，與安慰藥組比較，OCA治療PBC患者的應答效果更好，其中滴定劑量組和固定劑量組有效率分別為46%和47%(P<0.01)。與安慰藥組比較，OCA滴定劑量組和固定劑量組患者的ALP、γ-谷氨酰轉移酶(gamma-glutamyltransferase，GGT)和天冬氨酸轉氨酶(aspartate transaminase，AST)水平均明顯下降(P<0.01)，膽紅素水平較安慰藥組也明顯降低(P<0.01)[26]。結束12個月的雙盲階段后，193例患者進入該研究的長期延伸部分，全部患者給予OCA起始劑量5 mg·d-1，3個月后根據患者的應答程度和耐受性將劑量增加至10 mg·d-1。經過18個月治療后，OCA滴定劑量組和固定劑量組患者ALP、GGT、ALT和AST水平均能維持雙盲階段水平，膽紅素水平也未增加[27]。

4.1.2Ⅲ期臨床研究 在一項雙盲II期臨床研究(NCT00550862)中，OCA與熊去氧膽酸聯合治療單用熊去氧膽酸治療無效的PBC患者，研究發現聯合治療可顯著降低患者ALP、GGT和ALT水平。將患者隨機分為OCA 10，25，50 mg·d-1組和安慰藥組，治療周期為3個月，期間聯合熊去氧膽酸治療。研究發現，熊去氧膽酸(日平均劑量為15.6～16.3 mg·kg-1)聯合OCA 10(n=38)、25(n=47)、50(n=39) mg·d-1或安慰藥(n=37)治療3個月后，各組患者ALP水平分別下降為24%、25%、21%及3%(P<0.000 1)。進一步開展一項開放性標簽的隨訪研究，隨訪期≥12個月時78例患者的ALP水平均能得到較好維持[28]。

在另一項雙盲、安慰藥對照的II期臨床研究(NCT00570765[201])中，PBC患者接受OCA 10或50 mg·d-1單藥治療12周后，ALP水平顯著降低39%～45%。在完成雙盲階段的患者中隨機選取28例參加一項開放性標簽、長期延長試驗，患者給予雙盲階段相同劑量或起始劑量10 mg·d-1逐漸增加至50 mg·d-1，同時可聯合熊去氧膽酸治療。經過≥4.5年的隨訪，與基線比較，19例患者ALP、CGT、ALT和AST水平均顯著下降，分別為244 U·L-1(P=0.003)、317 U·L-1(P=0.002)、37 U·L-1(P=0.001)和22 U·L-1(P=0.005)，繼續服用OCA而未聯合熊去氧膽酸治療的11例患者的ALP、CGT、ALT和AST水平也明顯降低，分別為182 U·L-1(P=0.01)、235 U·L-1(P=0.02)、32 U·L-1(P=0.005)和17 U·L-1(P=0.02)[29]。

4.2NASH 美國國立糖尿病和消化和腎臟疾病研究所(national institute of diabetes and digestive and kidney diseases，NIDDK)近期開展了一項II期FLINT臨床研究中發現，與安慰藥組比較接受OCA 25 mg·d-1治療能明顯改善NASH患者的肝臟組織學特征[16]。該研究納入組織學上確診為NASH患者109例，按1：1比例隨機分為接受OCA 50 mg·d-1或安慰藥治療72周。研究發現，OCA組有患者50例(45%，n=110)第72周肝臟組織評分顯著提高(評分下降≥2分，且纖維化未加重)，而安慰藥組有23例患者病情好轉(21%，n=109)(P=0.000 2)。于治療前和治療第72周活檢取標本，檢測發現在OCA組和安慰藥組有22例(22%，n=102)和13例(13%，n=98)患者的肝組織中有明確的非酒精性脂肪性肝炎病變[16]。結果表明，OCA能夠顯著改善NASH患者的肝臟組織學變化，但是藥物安全性和患者長期獲益情況還需進一步研究。

4.2.12型糖尿病 一項安慰藥對照的II期臨床研究發現(NCT00501592)，2型糖尿病和非酒精性脂肪性肝病患者接受OCA治療6周后能明顯提高胰島素敏感性，降低肝臟炎癥和纖維化指標[7]。所有患者在第一次和最后一次服用OCA或安慰藥之前進行兩步法高胰島素-正葡萄糖鉗夾術。給予低劑量胰島素治療后，服用OCA25和50 mg·d-1患者的葡萄糖輸注速率(胰島素敏感性)分別升高28.0%(P=0.19)和20.1%(P=0.06)，而安慰藥組患者的胰島素敏感性降低5.5%。給予高劑量胰島素治療后，服用OCA25和50 mg·d-1患者的胰島素敏感性分別升高18.3%(P=0.036)和10.8%(P=0.076)，而安慰藥組患者胰島素敏感性降低了5.4%[7]。

4.2.2慢性膽汁酸性腹瀉 一項II期OBADIAH1臨床研究(NCT01585025)發現，原發性膽汁酸腹瀉患者(n=10)給予OCA治療后患者FGF19水平明顯升高，膽汁酸合成水平顯著降低。患者服用OCA 25 mg·d-1治療2周后，平均排便次數、性狀和腹瀉指數均降低為24%，14%和34%(均P<0.05)。原發性膽汁酸腹瀉患者空腹時膽汁酸合成從1.5 μmol·L-1降至0.9 μmol·L-1(P=0.13)和6 h后從34.5 μmol·L-1降至20.9 μmol·L-1(P=0.02)。繼發性膽汁酸腹瀉患者(n=10)的膽汁酸水平6 h后，從32 μmol·L-1降至22 μmol·L-1(P=0.04)，而空腹時FGF19和C4水平未有明顯改變[30]。

5 不良反應

在Ⅲ期POISE臨床研究(NCT01473524)中，OCA治療PBC患者最常見的不良反應是皮膚瘙癢癥[OCA固定劑量組(n=73)、OCA滴定劑量組(n=70)和安慰藥組(n=73)發生率分別為70%，56%和38%]、疲勞(25%，19%和15%)、腹痛和不適(10%，19%和14%)。其他不良反應包括皮疹(10%，7%和8%)、關節痛(10%，6%和4%)、口咽部疼痛(8%，7%和1%)、頭暈(7%，7%和5%)、便秘(7%，7%和5%)、外周水腫(7%，3%和3%)、心悸(7%，3%和1%)、發熱(7%，0%和1%)、甲狀腺功能異常(4%，6%和3%)和濕疹(3%，6%和0%)[6，31]。

嚴重瘙癢為強烈的或大面積瘙癢、干擾日常生活活動，常引起嚴重的睡眠障礙或難以忍受的不適，且通常需要醫療干預。其中OCA固定劑量組、OCA滴定劑量組和安慰藥組中嚴重瘙癢發生率分別為23%，19%和7%[6]。

嚴重的或其他肝病相關不良反應包括OCA固定劑量組1例患者出現腹腔積液，OCA滴定劑量組1例患者發生2次腹腔積液和4次肝性腦病，安慰藥組1例患者出現靜脈曲張出血[6]。

6 正在進行的臨床研究

正在進行Ⅲ期臨床研究，進一步研究OCA治療PBC(COBALT[NCT02308111])和NASH(REGENE-RATE[NCT02548351])的安全性和有效性[32]。

正在進行的II期臨床研究，包括OCA聯合阿托伐他汀治療NASH的療效(CONTROL[NCT02633956])，治療原發性硬化性膽管炎患者的有效性和安全性(AESOP[NCT02177136])及其在小兒膽道閉鎖患者中的作用(EudraCT 2014-004693-42)。

7 結語

PBC是一種由于膽管遭到自身免疫性破壞，導致膽汁淤積的罕見性肝臟疾病。OCA的上市為PBC患者提供了新的治療選擇，其作為FXR受體激動劑，抑制膽酸合成和降低靜脈高壓作用。于2016年5月27日獲美國FDA批準上市，于2016年12月12日獲歐盟批準上市，是近20年來首個獲批治療PBC的藥物。由于PBC是一種罕見病，OCA在2010年得到了歐洲藥品管理局的孤兒藥委員會(COMP)的孤兒藥資格認定。臨床研究發現OCA的耐受性較好，有利于改善患者癥狀，延遲疾病進展，提高患者生存率。