克羅恩病患者應用英夫利西單抗的輸液不良反應

陳佩玲，謝倫芳

(1.安徽醫科大學第一附屬醫院風濕免疫一病區，合肥 230022；2.安徽醫科大學護理學院，合肥 230601)

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)包括克羅恩病(Crohn’s disease，CD)和潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis，UC)，CD為IBD的主要類型，是一種易復發、透壁性、胃腸道黏膜非特異性慢性炎癥疾病[1]。CD病因及發病機制不明，可能是環境、基因及免疫功能異常導致，目前缺乏根治性手段[2]。1932年，CD由Crohn首先發現并報道[3]。隨著生活環境變化和飲食習慣的變遷，近年國內外的發病率和患病率呈明顯增加趨勢[4-5]。CD患者可出現腸腔狹窄、穿透性改變，并發腸梗阻、腹腔內膿腫、瘺管形成等并發癥，嚴重者甚至并發腫瘤[6]。腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)是一種能夠誘導細胞繁殖和分化的促炎癥細胞因子，與IBD發病關系非常密切[7]。英夫利西單抗(infliximab，IFX)是一種直接針對TNF-α人鼠雜交的嵌合性IgG1單克隆抗體，可結合可溶性和跨膜的TNF-α，將其所誘導的炎性反應阻斷，使炎性細胞出現凋亡，減輕炎癥反應，促進損傷腸黏膜的愈合，但是其發揮阻止腸道炎癥的機制目前仍有爭議[8-9]。IFX是我國首個被批準應用于臨床治療CD的生物制劑，也是國內唯一可用于IBD的生物制劑，目前在全球得到廣泛應用[9-11]。已有研究表明，IFX可有效調整CD患者的免疫平衡功能[12]，誘導和維持臨床緩解，促進患者內鏡下黏膜愈合[5]，提高肌肉強度[13]，改善骨質代謝[14]，促進瘺管修復，減少住院率、手術發生率及并發癥[15]，改善患者的睡眠質量并降低抑郁情緒，提高生活質量[16]。近年來，雖然IFX給CD患者的治療帶來了希望，但是IFX可引發輸液反應(IR)、自身免疫性疾病、惡性腫瘤、機會性感染和嚴重感染，可激活潛在結核和乙肝病毒等不良反應，用藥的安全性越來越引起醫學界的關注[11]。其中，輸液不良反應最為常見，且經常導致治療終止[9]。輸液不良反應雖然臨床表現總體不甚嚴重，但是極少重癥患者可危及生命[17]。本文就IFX的應用現狀及輸液不良反應作一綜述，以期為一線臨床醫護人員提供參考。

1 IFX引起的輸液反應特點

目前關于IFX導致輸液反應的機制不明確，可能與IFX表達有關的炎性細胞受到IFX的刺激，大量炎癥因子同時釋放有關[9]。根據發生時間的不同，IFX引起的輸液反應可分為急性輸液反應和延遲輸液反應[18]。

1.1急性輸液反應

1.1.1發生率 輸液過程中或者輸液結束后2 h內發生的輸液反應為急性過敏性反應[18]。由于觀察的人群及方法不同，發病率有一定的差異。研究表明，IFX引起輸液反應發生率為5%～27%，但嚴重的急性輸液反應發生率僅為0.04～1%[19-21]。國內急性輸液反應發生率低于國外，據LICHTENSTEIN等[18]進行系統綜述提示，IFX引起急性輸液反應發生率為5%～23%，而我國WANG等[9]單中心研究，約5.5%患者發生輸液反應，急性反應占4.5%。

1.1.2臨床表現 與IFX相關的急性輸液反應，分輕、中、重度，輕微反應包括發熱和寒戰、臉紅、瘙癢、蕁麻疹、胸部不適、高血壓、肌痛、惡心、頭痛、頭暈，嚴重的反應包括支氣管痙攣、喉頭水腫、呼吸困難、抽搐和低血壓、過敏性休克、甚至死亡[17]。BMSC等[22報道一例35歲的CD女性患者，在完成第16次IFX輸注后0.5～1 h內，在手臂、腹部、大腿和小腿出現不伴有疼痛及瘙癢的紫癜樣皮疹，且在后續的第17，18次輸注后再次出現類似皮疹，實驗室凝血指標監測無異常發現，未經特殊處理，5～7 d后皮疹消失，無疤痕或色素沉著，此后患者終止IFX治療。

1.1.3好發時段 英夫利西單抗是一種人鼠嵌合型單克隆抗體，含有部分鼠源性蛋白，可以通過 Th2型免疫反應產生 IgE、IgM、IgG 型抗抗體，從而誘發Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型免疫反應。這種免疫反應通常發生于用藥 2 周之后，因此第 3～4 次輸液期間出現 ADR 的風險較高[23]。研究證明，多數輸液反應發生在第2～4次輸注，大多在輸液45～90 min之間，嚴重者在10 min之內就出現呼吸困難[23]。

1.1.4相關因素 有研究證明，過敏史者、營養狀況不佳、10歲以下兒童及60歲以上老人，均會增加輸液反應的發生率，是輸液反應的好發人群[24]。但是李曉霞的研究表明，年齡和輸液反應發生率無相關性[25]。不規則用藥會增加輸液反應的發生率，PAUCHARDA等[26]研究發現，停藥6個月后，再次使用IFX的患者更容易發生急性輸液反應。劉愛玲等[27]報道1例CD患者，在4個療程IFX治療后達到黏膜愈合，停藥2年后復發，再次使用IFX出現嚴重變態反應。同時有研究證明，血液中抗英夫利昔單抗水平(Antibodies to IFX，ATI)與急性輸液反應之間有很強的正相關的關系[28]。聯用免疫抑制劑治療可以有效降低IFX的免疫原性風險，降低免疫反應的發生[21]。

1.2延遲輸液反應 延遲反應是指發生在輸注后24 h到14 d的反應，是一種類血清病，Ⅲ型變態反應，一般僅在IFX重復治療后發生[29]。延遲輸液反應的發病機制尚不完全清楚，可能與針對IFX鼠源成分產生的抗體有關，而且預防用藥效果也不理想[18]。IFX中的鼠源性蛋白結構具有抗原性，尤其對不規則使用的患者更易產生大量抗IFX抗體。延遲輸液反應發生率0.9%～3%，臨床表現為皮膚瘙癢、皮疹、發燒、不適和多關節痛，嚴重者可出現手及面部水腫、吞咽困難等，個別患者可能出現下頜疼痛[9，18]。SCHOEHL等[17]在2016年報道一例老年男性CD患者在第3次輸注IFX后，并發急性呼吸窘迫綜合征，病情兇險。

2 輸液反應的防治措施

2.1預防輸液反應的措施

2.1.1常規預防措施 鑒于上文提到輸液反應相關因素，在IFX輸入過程中，護理人員應在嚴格遵循用藥配伍禁忌、嚴格無菌操作、輸液場所定期通風消毒、選擇適宜過濾輸液器的基礎上，更加關注有過敏史、營養狀況不佳、兒童及老人、長期停藥后再次使用的患者。加強輸液過程中的巡視，及時發現輸液反應發生，將輸液反應控制在早期階段[19]。

2.1.2檢測抗IFX抗體(ATI)滴度 研究證明，ATI的存在明顯增加輸液反應發生率[30]，IBD患者接受IFX治療后產生ATI的患者，發生急性輸液反應風險增加2倍，發生嚴重急性輸液反應的風險增加6倍[18]。FUMERY等[21]研究證明，患者血液中ATI水平與急性輸液反應之間有很強的關聯性。所以，在條件允許的情況下，在治療前和/或出現變態反應時監測ATI，可有效預測患者是否有嚴重變態反應，及時予抗過敏治療，降低輸液反應帶來的風險。

2.1.3聯合免疫抑制劑治療 研究證明，聯合免疫抑制劑治療可以有效降低IFX的免疫原性，降低輸液反應的發生率。對已經出現輸液反應的患者，可考慮聯合使用免疫抑制劑來降低輸液反應的發生率[29]。

2.1.4脫敏療法 姚新飛等[31]研究發現，按照脫敏注射，調節輸液速度及持續時間使IFX勻速增量輸入，可避免發生輸液反應，提高用藥安全性。MOURAD等[32]研究證明，如果沒有替代療法，對英夫利昔單抗反應良好但出現全身不良反應的患者，可以采用脫敏治療，并安全有效。

2.1.5不建議使用預防藥物 目前缺乏以機制為基礎的輸液反應預防策略。為了預防輸液反應的發生，皮質類固醇和/或抗組胺劑在臨床上應用廣泛[9，18]，但GOLD等[33]Meta分析提示，對預先用藥，無論單獨使用還是聯合使用，皮質類固醇、抗組胺藥物均不能降低英夫利昔單抗導致的急性變態反應，同時還會增加醫療費用，耗費患者時間。預先應用即使是小劑量的糖皮質激素，也會對患者造成不良影響，因此不建議皮質類固醇和/或抗組胺成為標準方案的一部分。但是，對已經發生過輸液反應的患者，輸液前可酌情加用預防輸液反應的藥物[21]。

2.1.6規則用藥 國內外研究證明，不規則用藥可增加輸液反應的發生率[9，26]，臨床上應告知患者按時注射IFX，不宜隨意提前或推后治療，以降低不良反應的發生率。

2.1.7良好的生活方式 SCHOEHL等[17]報道的病例有吸煙病史，所有臨床上對有肺部危險因素的患者，應慎用英夫利昔單抗，并在患者知情同意書中明確注明。KRAJCOVICOVA等[29]報道一例首次使用IFX導致嚴重遲緩性反應的20歲IBD女性患者，由于激素抵抗而使用IFX，由于患者飼養老鼠和倉鼠，并每月均有抓傷史。臨床特別關注飼養嚙齒動物作為寵物的患者，他們體內有潛在接觸過免疫原的風險，建議患者不宜養此類動物作為寵物。

2.2輸液反應的干預 臨床干預措施是由輸液反應的嚴重程度決定的[30]。

2.2.1急性輸液反應 大多數研究者認為急性輸液反應與輸液速度有關，降低輸液速度被認為是最有效、往往也是唯一、必要的干預。絕大部分患者發生反應后，經過暫時停止輸液、吸氧、抗組胺藥或地塞米松治療，癥狀會好轉，極少數嚴重者可導致停藥[20]。WANG等[9]研究表明，在發生輸液反應的CD患者中，67%的患者通過適當的管理，可以繼續完成IFX的靜脈輸注。

2.2.2延遲輸液反應 延遲輸液反應導致的瘙癢、皮疹、發燒、不適和多關節痛讓患者感到不適，但是這種血清反應大部分是自限性的，癥狀通常在幾天或幾周內消退[17]。鑒于延遲輸液反應的發生率低，目前尚無隨機臨床試驗研究關于此類反應的干預方法，抗組胺藥物常被建議用于緩解瘙癢的癥狀，對乙酰氨基酚用于緩解低度發熱和關節痛[17]。對于伴有高熱、嚴重的關節痛或關節炎，或廣泛皮疹、瘙癢的患者，往往需要短期口服糖皮質激素，嚴重者可考慮靜脈注射皮質類固醇[18]。SCHOEHL等[17]報道一例老年男性CD患者，在第3次輸注IFX后發生急性呼吸窘迫綜合癥，患者病情來勢兇險，大量激素治療效果差，聯合體外膜肺氧合治療，患者病情逐漸得到緩解。臨床護士應在輸液過程中保持高度警惕，及早發現IFX這種危及生命但罕見的副作用，備齊搶救用品，及時施救。

3 展望

綜上所述，大多數患者對IFX的耐受性很好，但是臨床出現輸液反應的概率較高。雖然重度的輸液反應發生概率較低，但是嚴重者可以致命，因此臨床醫護人員在臨床應用中應不斷積累經驗，發現輸液反應發生的相關因素，探索有效應對措施，提升患者的用藥安全度。