PD-1抑制劑致免疫相關(guān)不良反應(yīng)的分析及藥學(xué)監(jiān)護(hù)*

呂達(dá)娜，龐素秋

(中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第910醫(yī)院1.藥劑科；2.感染控制科，泉州 362000)

程序性細(xì)胞死亡受體-1(programmed cell death-1，PD-1)與程序性細(xì)胞死亡配體-1(programmed cell death ligand-1，PD-L1)共同構(gòu)成免疫抑制共刺激信號(hào)通路，防止機(jī)體發(fā)生自身免疫疾病和過(guò)度的感染免疫反應(yīng)。當(dāng)腫瘤細(xì)胞表面過(guò)表達(dá)的PD-L1與主要表達(dá)于活化T細(xì)胞的PD-1結(jié)合后，T細(xì)胞受體信號(hào)傳導(dǎo)通路(T-cell receptor signaling)失活，T細(xì)胞的增殖和活化受抑制，從而使腫瘤細(xì)胞逃避機(jī)體正常的免疫監(jiān)視，因此，阻斷PD-1和PD-L1的結(jié)合可以促進(jìn)T細(xì)胞識(shí)別腫瘤細(xì)胞，最終恢復(fù)抗腫瘤免疫[1-3]。目前上市的PD-1抑制劑包括納武利尤單抗、帕博利珠單抗、卡瑞麗珠單抗等，PD-L1抑制劑則有阿特珠單抗、阿維魯單抗、德瓦魯單抗等。近年來(lái)PD-1和PD-L1抑制劑廣泛用于各種復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤，包括非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、頭頸癌、腎細(xì)胞癌、尿路上皮細(xì)胞癌等[4-8]。然而，人為的免疫活性增強(qiáng)可能導(dǎo)致正常組織免疫相關(guān)不良反應(yīng)(immune-related adverse events，irAEs)，特別是接受PD-1抑制劑患者中，39.0%～54.2%曾發(fā)生過(guò)irAEs[9]。

1 病例資料

1.1病例1 患者，男，52歲，身高159 cm，體質(zhì)量65 kg。2014年9月發(fā)現(xiàn)“肝臟占位”行手術(shù)和介入治療，2018年9月發(fā)現(xiàn)肺部轉(zhuǎn)移，2018年10月8日開(kāi)始口服鹽酸安羅替尼膠囊12 mg，qd，2018年11月16日起開(kāi)始聯(lián)合納武利尤單抗注射液(百時(shí)美施貴寶)200 mg靜脈滴注免疫治療5個(gè)療程(每14天一療程)。2018年11月13日甲狀腺功能：FT3 4.87 pmol·L-1，F(xiàn)T4 9.97 pmol·L-1，TSH 4.85 U·mL-1。2018年12月14日甲狀腺功能：FT3 11.22 pmol·L-1，F(xiàn)T4 25.17 pmol·L-1，TSH 0.02 U·mL-1，請(qǐng)內(nèi)分泌科會(huì)診，予丙基硫氧嘧啶100 mg，bid，po。2018年12月28日復(fù)查甲狀腺功能：FT3 2.71 pmol·L-1，F(xiàn)T4<3.86 pmol·L-1，TSH 5.32 U·mL-1，抗甲狀腺球蛋白抗體80.26 U·mL-1，促甲狀腺激素受體抗體<0.30 U·L-1，抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體40.96 U·mL-1；甲狀腺彩超示：甲狀腺腺體回聲增粗增強(qiáng)，血流稍增多。2019年1月14日復(fù)查甲狀腺功能：FT3<1.35 pmol·L-1，F(xiàn)T4<3.86 pmol·L-1，TSH 72.52 U·mL-1，改為左甲狀腺素鈉片50 μg，qd，po。2019年2月14日甲狀腺功能：FT3 2.10 pmol·L-1，F(xiàn)T4<3.86 pmol·L-1，TSH 51.74 U·mL-1，予左甲狀腺素鈉片100 μg，qd，po。2019年5月13日甲狀腺功能：FT3<1.35 pmol·L-1，F(xiàn)T4<3.86 pmol·L-1，TSH 85.96 U·mL-1，左甲狀腺素鈉片改為75 μg，qd，po，近2個(gè)月以來(lái)出現(xiàn)發(fā)胖，體質(zhì)量增加10 kg。2019年5月27日再次復(fù)查甲狀腺功能：FT3 3.82 pmol·L-1，F(xiàn)T4 7.33 pmol·L-1，TSH 15.21 U·mL-1。

1.2病例2 患者，女，33歲，身高160.5 cm，體質(zhì)量51.5 kg。因“右髖部疼痛15個(gè)月，氣喘7個(gè)月余”入院。臨床診斷：右髖滑膜肉瘤雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤。既往先后行IE方案(表柔比星80 mg靜脈滴注 第1天～第2天；異環(huán)磷酰胺2.4 g，第1天～第5天)、IP方案(伊立替康140 mg，第1天～第8天；洛鉑 50 mg，第1天)、DP方案(吉西他濱1.4 g，第1天～第8天；多西他賽50 mg，第1天～第8天)化療。入院后復(fù)查胸部CT示雙肺病灶較2019年5月5日CT片稍增多增大，考慮既往化療方案療效不佳，入院第2天11：00予卡瑞利珠單抗200 mg免疫治療，18：00出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高39 ℃，伴胸悶、氣喘加重，予吸氧、物理降溫、硫酸特布他林霧化液2 mL+布地奈德混懸液2 mL+吸入用乙酰半胱氨酸溶液0.3 g氧化霧化、多索茶堿注射液0.2 mg靜脈滴注、地塞米松5 mg靜脈注射對(duì)癥處理，約20：00體溫降至正常，胸悶、氣喘明顯減輕。2019年8月1日下午患者再次出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高39 ℃，予物理降溫、口服對(duì)乙酰氨基酚片0.25 g對(duì)癥處理，約8 h后體溫降至正常，復(fù)查血常規(guī)、降鈣素原、血培養(yǎng)均正常，無(wú)明顯感染征象，未予抗感染治療，之后患者未再出現(xiàn)發(fā)熱。

2 PD-1抑制劑引起免疫相關(guān)不良反應(yīng)的分析討論

2.1相關(guān)性分析 研究顯示，PD-1抑制劑最常見(jiàn)的內(nèi)分泌不良反應(yīng)是甲狀腺功能減退，發(fā)生率約5.9%[9]。一項(xiàng)納武利尤單抗治療轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤的小樣本研究中，6例患者第一劑用藥后3～6周出現(xiàn)甲狀腺功能亢進(jìn)癥狀，約4周后自動(dòng)轉(zhuǎn)為甲狀腺功能減退[10]，這與病例1的患者的臨床表現(xiàn)非常相似，因此考慮甲狀腺功能異常由納武利尤單抗引起可能性大。但患者同時(shí)服用安羅替尼膠囊，其說(shuō)明書(shū)提及亦可引起甲狀腺功能減退。在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，安羅替尼引起甲減的發(fā)生率為57%，甲狀腺功能亢進(jìn)的發(fā)生率為10%，不良反應(yīng)嚴(yán)重程度為1或2級(jí)[11]。在隨后的用于治療晚期非小細(xì)胞肺癌的Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)中(ALTER-0302、0303)，也發(fā)現(xiàn)與安慰藥比較，安羅替尼可引起TSH顯著升高(36.67%vs1.75%、46.6%vs8.4%)[12-13]。患者使用納武利尤單抗之前甲狀腺功能正常，2019年12月14日復(fù)查提示甲狀腺功能亢進(jìn)，此時(shí)安羅替尼已服用2個(gè)月余，不能排除其引起的甲狀腺功能減退。給藥期間合并使用的恩替卡韋分散片、非諾貝特膠囊已長(zhǎng)期服用5年有余，排除二者引起甲狀腺功能異常的可能性。給藥期間同時(shí)服用的抗腫瘤輔助用藥八寶丹膠囊，未檢索到其對(duì)甲功有影響的文獻(xiàn)，暫不考慮。同時(shí)排除垂體腫瘤、甲狀腺發(fā)育異常或手術(shù)、含碘藥物、造影劑、糖皮質(zhì)激素等多種可引起甲狀腺功能異常的相關(guān)因素，根據(jù)我國(guó)藥品不良反應(yīng)判定標(biāo)準(zhǔn)，綜合以上分析，納武利尤單抗、安羅替尼引起甲狀腺功能異常的因果關(guān)系為“很可能”。

根據(jù)2020年《NCCN臨床實(shí)踐指南：免疫治療相關(guān)毒性的管理》，免疫治療引起的輸液反應(yīng)癥狀包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)、皮疹、潮紅、呼吸急促、高血壓或低血壓、頭暈、出汗等[14]，病例2入院后未靜脈滴注或服用其他藥物，第2天即開(kāi)始靜脈滴注卡瑞利珠單抗，7 h后出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高39 ℃，伴胸悶、氣喘加重，急查血常規(guī)示：白細(xì)胞5.31×109·L-1，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)3.74×109·L-1，中性粒細(xì)胞百分比70.50%，降鈣素原0.035 ng·mL-1，未見(jiàn)感染征象，因此考慮是卡瑞利珠單抗引起的輸液反應(yīng)，等級(jí)為中等(G2)，參照藥品不良反應(yīng)判定標(biāo)準(zhǔn)，可以判斷卡瑞利珠單抗引起發(fā)熱的因果關(guān)系為“很可能”。患者第2天又出現(xiàn)發(fā)熱，可能是因?yàn)榭ㄈ鹄閱慰?00 mg單劑量靜脈滴注后的半衰期較長(zhǎng)，為(6.40±2.40) d，此時(shí)體內(nèi)藥物含量仍很高[15]。

2.2可能機(jī)制 納武利尤單抗引起甲狀腺功能異常的機(jī)制還不是很清楚。PD-1受體主要表達(dá)于活化T細(xì)胞和B細(xì)胞，納武利尤單抗阻斷PD-1受體可導(dǎo)致T細(xì)胞的大量增殖，其中可能包括自身反應(yīng)性T細(xì)胞，后者可攻擊甲狀腺[16]。OSORIO等[17]發(fā)現(xiàn)，帕博利珠單抗治療的非小細(xì)胞肺癌患者中，80%表現(xiàn)甲狀腺功能異常的患者顯著存在抗甲狀腺抗體，表明PD-1抑制劑可能通過(guò)T細(xì)胞依賴(lài)或非依賴(lài)的機(jī)制調(diào)節(jié)B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫反應(yīng)。另有學(xué)者假設(shè)PD-1基因的多態(tài)性可能使某些患者引起內(nèi)分泌功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)增加[10]。安羅替尼為多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，可抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體等激酶，其引起甲狀腺功能減退的可能機(jī)制包括：①甲狀腺血管是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子依賴(lài)性的，安羅替尼對(duì)甲狀腺產(chǎn)生直接的抑制作用；②抑制甲狀腺對(duì)碘的攝取；③自身免疫反應(yīng)[13]。

目前尚無(wú)關(guān)于卡瑞利珠單抗引起輸液反應(yīng)的有關(guān)文獻(xiàn)，但是單克隆抗體治療中出現(xiàn)的輸液反應(yīng)通常程度輕微且只有小部分患者會(huì)發(fā)展成嚴(yán)重反應(yīng)。CheckMate 153臨床研究顯示，納武利尤單抗引起的輸液反應(yīng)常發(fā)生在第一、二次給藥期間，輸注時(shí)間30 min和60 min，患者發(fā)生輸液反應(yīng)的概率分別為2.2%和2.7%[18]。另一個(gè)PD-1抑制劑帕博利珠單抗的輸液反應(yīng)發(fā)生率相對(duì)較低，為1.08%，且等級(jí)不超過(guò)3級(jí)[19]。單克隆抗體引起輸液反應(yīng)的機(jī)制可能有4種：①I(mǎi)gE介導(dǎo)的Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)：因再次暴露于抗原引起，反應(yīng)迅速，癥狀包括呼吸困難、胸悶、窒息、低血壓等；②非IgE介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)：癥狀與前者相似，由肥大細(xì)胞和嗜堿性細(xì)胞釋放遞質(zhì)引起，反復(fù)給藥后反應(yīng)可減輕；③補(bǔ)體激活相關(guān)的類(lèi)變態(tài)反應(yīng)：通常在開(kāi)始給藥后幾分鐘內(nèi)出現(xiàn)，但對(duì)于首次給藥的患者可能出現(xiàn)延遲，單克隆抗體通過(guò)C1復(fù)合物的識(shí)別分子C1q與抗體Fc段結(jié)合而激活經(jīng)典的補(bǔ)體途徑；④細(xì)胞因子釋放綜合征：以發(fā)熱和非特異性癥狀首發(fā)，可累及多臟器，常發(fā)生在首次接觸藥物時(shí)。Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)通常不發(fā)生在首次給藥，且患者無(wú)支氣管痙攣和蕁麻疹，所以此次輸液反應(yīng)不是由IgE引起，可能是因?yàn)槊庖呒?xì)胞或補(bǔ)體引起[20-21]。

2.3藥學(xué)監(jiān)護(hù) 由于PD-1/PD-L1抑制劑引起irAEs的高發(fā)生率，2018年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)與美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)共同發(fā)布了《免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療相關(guān)免疫相關(guān)不良反應(yīng)管理指南》，為這些不良反應(yīng)的評(píng)估和管理做出相應(yīng)指導(dǎo)[22]。根據(jù)該指南，患者甲狀腺功能亢進(jìn)時(shí)無(wú)癥狀，irAEs為甲亢1級(jí)，可繼續(xù)使用納武單抗，同時(shí)每2～3周應(yīng)監(jiān)測(cè)一次TSH、FT4。病例1于2018年11月16日開(kāi)始使用納武單抗，但直到2018年12月14日才復(fù)查甲脈腺功能，監(jiān)測(cè)頻率偏低。2018年12月14日發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能亢進(jìn)后即開(kāi)始丙硫氧嘧啶治療，但根據(jù)該指南，持續(xù)6周以上的甲狀腺功能亢進(jìn)才有必要開(kāi)始抗甲狀腺功能亢進(jìn)藥物治療，否則支持性護(hù)理即可。因此臨床藥師提出建議，暫緩丙硫氧嘧啶的使用，等下次甲狀腺功能監(jiān)測(cè)結(jié)果出來(lái)再?zèng)Q定是否繼續(xù)使用，同時(shí)提醒醫(yī)生每2～3周應(yīng)復(fù)查一次甲狀腺功能，被采納。2018年12月28日患者檢查結(jié)果提示TSH<10 U·mL-1，無(wú)臨床癥狀，irAEs為甲狀腺功能減退1級(jí)，可繼續(xù)使用納武單抗并監(jiān)測(cè)TSH、FT4。2019年1月14日患者FT4<3.86 pmol·L-1，TSH 72.52 U·mL-1，根據(jù)指南，TSH>10 U·mL-1為甲狀腺功能減退2級(jí)，有癥狀者或無(wú)癥狀者4周以上TSH>10 U·mL-1可開(kāi)始甲狀腺激素替代治療。該患者無(wú)臨床癥狀，TSH>10 U·mL-1僅發(fā)現(xiàn)2周，臨床藥師建議再過(guò)2周復(fù)查后再開(kāi)始給予左甲狀腺素，但醫(yī)生認(rèn)為患者TSH較高，應(yīng)及早開(kāi)始激素替代治療，故給予左甲狀腺素鈉片50 μg·d-1。該患者52歲，根據(jù)2017年《成人甲狀腺功能減退癥診治指南》，>50歲患者服用左甲狀腺素一般從每天25～50 μg開(kāi)始，每1～2周復(fù)查，每次增加25 μg，直至達(dá)到治療目標(biāo)，因此該患者的起始劑量適宜[23]。臨床藥師對(duì)患者進(jìn)行了用藥教育，告知左甲狀腺素鈉片應(yīng)于早餐前30 min空腹服用。2019年2月14日患者復(fù)查T(mén)SH：51.74 U·mL-1，醫(yī)生將左甲狀腺素加量至100 μg·d-1。《免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療相關(guān)免疫相關(guān)不良反應(yīng)管理指南》指出，左甲狀腺素的完全替代劑量約為1.6 μg·kg-1·d-1(理想體質(zhì)量)，而《成人甲狀腺功能減退癥診治指南》則推薦老年患者約為1.0 μg·kg-1·d-1，臨床藥師綜合兩個(gè)指南，對(duì)于該患者，左甲狀腺素的推薦維持劑量為1.0～1.6 μg·kg-1·d-1，患者體質(zhì)量為65 kg，計(jì)算得左甲狀腺素的替代劑量為65～104 μg·kg-1·d-1，故認(rèn)為給予100 μg的左甲狀腺素片劑量適宜。

為預(yù)防卡瑞利珠單抗引起輸液反應(yīng)的再次發(fā)生，根據(jù)指南可考慮事先給予對(duì)乙酰氨基酚、法莫替丁和苯海拉明[18]，必要時(shí)可使用類(lèi)固醇激素，但指南未對(duì)具體劑量進(jìn)行說(shuō)明。有文獻(xiàn)報(bào)道可在使用卡瑞利珠單抗前1 h靜脈滴注甲強(qiáng)龍100 mg或同等劑量的糖皮質(zhì)激素，口服對(duì)乙酰氨基酚650～1000 mg和苯海拉明25～50 mg[24]。我院無(wú)苯海拉明，因此臨床藥師建議在下次輸注卡瑞利珠單抗前可口服對(duì)乙酰氨基酚500或1000 mg，或者選用其他H1受體拮抗藥。我院現(xiàn)有的H1受體拮抗藥包括口服的西替利嗪、左西替利嗪、奧洛他定、氯雷他定和注射用的鹽酸異丙嗪注射液。醫(yī)生考慮口服制劑起效慢，最終選擇鹽酸異丙嗪注射液。另外，該患者此次給藥后第2天仍出現(xiàn)發(fā)熱，鑒于此，可在下次卡瑞利珠單抗輸注后2 d給予患者口服甲強(qiáng)龍20 mg·d-1，以預(yù)防延遲的輸注反應(yīng)的發(fā)生。指南同時(shí)指出，如果預(yù)防用藥后仍然發(fā)生輸液反應(yīng)，應(yīng)先暫停輸注卡瑞利珠單抗，給予對(duì)癥處理，癥狀緩解后減慢滴速繼續(xù)給藥；若發(fā)生3級(jí)輸液反應(yīng)(如對(duì)癥處理后癥狀持續(xù)或反復(fù)、需住院治療、危及生命等)，建議停用該P(yáng)D-1抑制劑[18]。臨床藥師建議，如果以上處理后仍出現(xiàn)發(fā)熱，換用另一種PD-1抑制劑可能是理想的選擇，因?yàn)橛形墨I(xiàn)報(bào)道一例70歲男性肝細(xì)胞癌患者多次使用納武利尤單抗均出現(xiàn)輸液反應(yīng)，換用卡瑞利珠單抗后患者未再出現(xiàn)類(lèi)似反應(yīng)[25]。后期患者按時(shí)住院行卡瑞利珠單抗治療，事先均給予患者鹽酸異丙嗪注射液25 mg，qd，im，患者未再出現(xiàn)發(fā)熱。

3 結(jié)束語(yǔ)

PD-1抑制劑正越來(lái)越普遍地應(yīng)用于各種惡性實(shí)體腫瘤，但這類(lèi)藥物會(huì)引起多種免疫相關(guān)不良反應(yīng)，最終增加患者的發(fā)病率和死亡率，因此，如何識(shí)別這類(lèi)不良反應(yīng)是疾病本身還是由PD-1抑制劑引起，需要持續(xù)進(jìn)行較為詳細(xì)的檢查以便監(jiān)測(cè)。臨床藥師應(yīng)結(jié)合相關(guān)檢查做出判斷，幫助醫(yī)生及時(shí)發(fā)現(xiàn)和處理免疫相關(guān)不良反應(yīng)，避免危及患者生命。