曹威，金凈進，孫明輝

(華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院藥學部，武漢 430030)

1 病例介紹

患者，女，54歲，因無明顯誘因出現食欲不振、腹脹就診。2017年11月18日(發病20 d后)入院。起病以來，患者睡眠尚可，無惡心嘔吐、腹痛腹瀉、頭昏心慌、發熱寒戰、胸悶氣短等不適。既往無疾病史，無食物及藥物過敏史。體檢：體溫36.7 ℃，脈搏85次·min-1，呼吸20次·min-1，血壓110/85 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，神志清楚。入院診斷：胸腹腔積液原因待查；①癌性胸腹腔積液？；②結核性胸腹腔積液？；③自身免疫性胸腹腔積液？。考慮到患婦科腫瘤可能性較大，患者于2017年11月24日轉入婦科腫瘤病區。術前診斷：①惡性腹水原因待查：卵巢癌？；②肺部感染；③慢性出血性胃炎(Ⅰ級)。2017年11月28日行經腹全子宮切除術+雙側附件切除術+大網膜切除術+盆腔淋巴結清掃術+闌尾切除術+減瘤術。

術后給予注射用頭孢曲松鈉/他唑巴坦鈉2 g+0.9%氯化鈉注射液100 mL靜脈滴注，80滴·min-1，bid；奧硝唑氯化鈉注射液1 000 mg(100 mL)靜脈滴注，60滴·min-1，qd；甲磺酸多拉司瓊注射液37.5 mg(3 mL)+0.9%氯化鈉注射液100 mL靜脈滴注，80滴·min-1，qd；低分子肝素鈉(商品名“希弗全”)注射液4250 I.U.aXa 0.4 mL單獨皮下注射，qd；注射用七葉皂苷鈉20 mg+0.9%氯化鈉注射液250 mL靜脈滴注，60滴·min-1，qd；注射用復方維生素(3)(每瓶含維生素B110 mg、核黃素磷酸鈉6.355 mg與維生素C 200 mg)2瓶+注射用二丁酰環磷腺苷鈣40 mg+5%葡萄糖注射液500 mL，靜脈滴注，80滴·min-1，qd。

2017年12月12日(術后第14天)，治療同前，患者無嘔吐、發熱、心悸、胸悶、呼吸困難等。體檢：體溫36.7 ℃，脈搏120次·min-1，呼吸20次·min-1，血壓145/102 mmHg。當日夜間患者睡眠欠佳，給予酒石酸唑吡坦片(商品名：思諾思，杭州賽諾菲民生健康藥業有限公司，批號：CT009)10 mg睡前 (19：16)口服，服藥2 h后出現胸悶、氣促。體檢：體溫38.4 ℃，心率131次·min-1，血壓153/111 mmHg。給予吸氧、地塞米松10 mg靜脈滴注、鹽酸異丙嗪50 mg肌內注射，癥狀緩解，疑診為酒石酸唑吡坦所致不良反應。2017年12月13日(術后第15天)，停用酒石酸唑吡坦片。當日6：00體檢：體溫36.5 ℃，心率106次·min-1，血壓137/98 mmHg，胸悶、氣促緩解。2017年12月14日(術后第16天)，停用抗感染、護胃、止吐等藥物，其他治療不變，未加用其他藥品，未再服用酒石酸唑吡坦片。患者訴當天早晨胸部及腹部出現皮疹，胸部及腹部皮膚可見彌漫性針尖大小紅色皮疹，無瘙癢、破潰及滲液，其他無特殊不適。體檢：體溫36.3 ℃，脈搏96次·min-1，呼吸18次·min-1，血壓133/95 mmHg。皮膚科專家會診后診斷為皮炎，給予枸地氯雷他定膠囊口服，每日8.8 mg；魚爐洗劑外涂，每日3或4次；5%葡萄糖注射液250 mL+維生素C 2.0 g+復方甘草酸苷注射液(商品名“美能”)40 mL靜脈滴注,80滴·min-1，qd；5%葡萄糖注射液100 mL+葡萄糖酸鈣注射液1 g(10 mL)靜脈滴注，80滴·min-1，qd(2017年12月14～15日)。2017年12月15日(術后第17天)，體檢：體溫36.7 ℃，脈搏110次·min-1，呼吸20次·min-1，血壓139/86 mmHg，舌尖部見潰瘍，胸部、腹部及背部見散在紅斑，部分融合成片，無破潰及滲液。2017年12月16日(術后第18天)，未使用抗變態反應藥物，體檢：體溫36.6 ℃，脈搏106次·min-1，呼吸20次·min-1，血壓110/76 mmHg，胸部、腹部及背部紅斑消退，病情好轉。

2 討論

酒石酸唑吡坦為新一代咪唑吡啶類催眠藥，該藥選擇性拮抗γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)A受體α1亞型，作用于GABA調節通道，導致氯離子通道開放，增加細胞膜對氯離子通透性，使氯離子流入神經細胞內，引起細胞膜超極化，從而抑制睡眠中樞，產生鎮靜催眠作用[1]。該藥還可增加總睡眠持續時間，促使患者睡眠時間延長[2]，有效改善睡眠質量，且不影響認知和精神運動功能[3]。該藥治療偶發性失眠癥、暫時性失眠癥療效較好[4]。酒石酸唑吡坦已作為安全性好的治療睡眠障礙藥物被臨床廣泛應用，但其不良反應較常見[5]，如導致不寧腿綜合征[1]、尿失禁[6]、幻視[7]、異常睡眠行為(如睡行癥[8]、夢駕癥等[9])等。此外，長期服用該藥可產生依賴性[10]，可能導致精神異常，包括精神錯亂[11]、精神癥狀[12]、精神障礙[13]等。

本例不良反應很可能由酒石酸唑吡坦導致。根據NARANJO APS評分法歸因系統，本例不良反應評分5分，不良反應事件關聯性為“很可能”[14]。分析原因如下：①患者既往無胸悶、氣促等不適，截至2017年12月12日19：00，抗感染、化療、止吐及其他對癥支持治療未致胸悶、氣促。加用酒石酸唑吡坦片后出現胸悶、氣促，用藥和藥品不良反應出現有合理的時間關系；②應用酒石酸唑吡坦前后藥物治療未改變，患者口服酒石酸唑吡坦片前未訴胸悶、氣促等不適，排除其他藥物所致不適。結合不良反應發生時間，患者服用酒石酸唑吡坦后出現胸悶、氣促、皮疹，對癥治療后緩解，且停用酒石酸唑吡坦后胸悶、氣促、皮疹未再發生。不良反應可以排除合并用藥影響，也無法用其他影響因素解釋；③2017年12月5日患者因夜間睡眠欠佳，睡前口服艾司唑侖片1 mg，未見不適，無胸悶、氣促、皮疹等。2017年12月6日夜間患者睡眠不佳，睡前給予地西泮注射液10 mg靜脈注射，用藥后無不適。患者使用類似治療失眠藥物未引起相似反應，酒石酸唑吡坦導致胸悶、氣促和皮疹具有特有性；④酒石酸唑吡坦血漿消除半衰期約2.4 h(0.7～3.5 h)，患者服用酒石酸唑吡坦后2～3 h胸悶、氣促，不良反應發生與酒石酸唑吡坦體內過程大體同步。根據2005年版《藥品不良反應報告和監測管理辦法》因果判定進行關聯性評價[14]，顯示胸悶、氣促很可能由酒石酸唑吡坦所致，與前述評價結果一致。

酒石酸唑吡坦致胸悶、氣促機制尚不明確，可能與患者個體因素和劑量有關[15]。研究表明,唑吡坦不良反應與劑量相關，在女性和老年患者中常見。MONTI等[16]研究顯示，女性、老年患者和體質虛弱患者推薦劑量5 mg，肺部疾病患者服用酒石酸唑吡坦片后應密切監測。該患者54歲、有肺部感染、體質虛弱、女性，給予酒石酸唑吡坦10 mg后出現胸悶、氣促，可能由于患者對酒石酸唑吡坦代謝、清除減慢，導致酒石酸唑吡坦在體內蓄積，增加了氯離子通道開放，更多氯離子流入神經細胞，引發細胞膜超極化，加強中樞抑制，抑制睡眠中樞產生鎮靜、催眠作用，同時也可能因為藥物抑制呼吸中樞，導致呼吸頻率降低，呼吸越來越淺，二氧化碳潴留，最終導致缺氧，出現胸悶、氣促癥狀。還可能因為患者有肺部感染，單次給予較大劑量酒石酸唑吡坦后，呼吸被抑制，從而引起胸悶、氣促。

國內外尚無酒石酸唑吡坦致胸悶、氣促的報道。已有文獻報道酒石酸唑吡坦導致皮疹、蕁麻疹等皮膚不良反應。本例不良反應屬酒石酸唑吡坦新的不良反應。為保證臨床安全用藥，老年和體質虛弱患者服用酒石酸唑吡坦片，尤其是用藥后4 h內，應定時觀察，如發現不良反應，應及時采取應對措施。