超聲波生物效應(yīng)研究及進(jìn)展

曹 權(quán) 胡玉剛 周 青 郭瑞強(qiáng)

人耳可聽到的聲波頻率為20Hz～20kHz。頻率介于(20～2×106)kHz，無法被人耳聽到的聲波被定義為超聲波。超聲波屬于一種機(jī)械波，方向性好，可在彈性介質(zhì)中連續(xù)傳播，在經(jīng)過不同聲阻抗界面時可反射或衍射，在醫(yī)學(xué)診斷以及工業(yè)檢測領(lǐng)域均有廣泛應(yīng)用。如今，超聲波生物效應(yīng)亦引起廣泛關(guān)注和研究。該領(lǐng)域取得的較大進(jìn)展，使超聲波用于疾病的治療成為可能。本文就超聲波的生物效應(yīng)及其相關(guān)研究應(yīng)用做一綜述。

一、超聲波生物效應(yīng)

超聲波于1927年首次被發(fā)現(xiàn)可在機(jī)體組織中引起持續(xù)的生物效應(yīng)[1]。隨后，超聲波生物效應(yīng)相關(guān)的研究日益增多并逐漸被應(yīng)用于疾病的治療，為超聲波的醫(yī)學(xué)應(yīng)用開辟了新的天地。超聲波不同的生物效應(yīng)在不同的文獻(xiàn)中均有報道，其中以機(jī)械效應(yīng)、產(chǎn)熱效應(yīng)以及空化效應(yīng)相關(guān)的研究最多。

1.機(jī)械效應(yīng)：超聲波具有機(jī)械波的屬性，本身具有多種力學(xué)參數(shù), 如質(zhì)點振動速度、加速度、質(zhì)點位移幅度、聲強(qiáng)以及聲壓等[2]。超聲波使介質(zhì)質(zhì)點來回振蕩從而使介質(zhì)發(fā)生有節(jié)律的疏密變化。當(dāng)聲強(qiáng)在一定范圍內(nèi)時, 生物組織產(chǎn)生的彈性振動可在細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞器內(nèi)引起胞質(zhì)的振動，細(xì)胞質(zhì)流動性增強(qiáng)，胞質(zhì)組分之間交互作用增加，細(xì)胞新陳代謝增強(qiáng)。當(dāng)聲強(qiáng)超過某一閾值時，介質(zhì)質(zhì)點的振幅超過生物組織的彈性極限，生物組織微結(jié)構(gòu)受應(yīng)力作用而被拉傷，嚴(yán)重者甚至斷裂。

2.產(chǎn)熱效應(yīng)：生物組織具有一定的聲吸收特性。組織被超聲波輻照時，該組織可部分吸收超聲波的能量而發(fā)生產(chǎn)熱現(xiàn)象[2, 3]。組織被超聲波輻照時，超聲波的能量首先轉(zhuǎn)換成振動質(zhì)點的動能，質(zhì)點周期性振動可引起彈性介質(zhì)中不同質(zhì)點之間相互摩擦，彈性質(zhì)點的動能逐漸進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為熱能。不難理解，超聲波的產(chǎn)熱效應(yīng)與其機(jī)械效應(yīng)是密切關(guān)聯(lián)的。

3.空化效應(yīng)：液性基質(zhì)中微小氣泡在超聲波的作用下，其外膜上各質(zhì)點周期性振動，引起微小氣泡呼吸樣膨脹、壓縮，直至破裂的過程，被稱之為空化效應(yīng)[4]。當(dāng)聲強(qiáng)較低時, 氣泡表面有較小的速度梯度和微弱的黏滯力，微小氣泡呈呼吸樣膨脹和壓縮。微小氣泡此時相對穩(wěn)定，氣泡周圍的胞質(zhì)流動性增加，物質(zhì)交換加快，細(xì)胞新陳代謝增強(qiáng)。當(dāng)聲強(qiáng)較高時，微小氣泡瞬間崩潰，可產(chǎn)生高速沖擊波和射流，空化中心周圍的生物大分子受到的應(yīng)力增加，嚴(yán)重時可出現(xiàn)損傷或破壞。由此可見，超聲波的空化效應(yīng)與其機(jī)械效應(yīng)密切相關(guān)。

二、超聲的大體分類

超聲波生物效應(yīng)與其強(qiáng)度、頻率、發(fā)放方式以及輻照方式關(guān)聯(lián)最為密切。超聲波按聲強(qiáng)可分為高強(qiáng)度超聲(≥3W/cm2)和低強(qiáng)度超聲(0～3W/cm2)；按頻率可分為低頻超聲(20Hz～200kHz)、中頻超聲(200kHz～3.0MHz)以及高頻超聲(3.0MHz～20.0MHz)；按聲波發(fā)放方式可分為連續(xù)超聲和脈沖超聲；按聲束輻照方式可分為聚焦超聲和非聚焦超聲[1]。在醫(yī)學(xué)診斷應(yīng)用中，一般使用的是低強(qiáng)度高頻連續(xù)非聚焦超聲。在治療應(yīng)用中，研究最多，應(yīng)用最廣的是高強(qiáng)度聚焦超聲(high intensity focused ultrasound, HIFUS)和低強(qiáng)度脈沖超聲(low-intensity pulsed ultrasound, LIPUS)兩大類。

三、高強(qiáng)度聚焦超聲相關(guān)研究及應(yīng)用

HIFUS通過聚焦的方式使超聲波的能量集中于某一限定的區(qū)域，超聲波的產(chǎn)熱作用進(jìn)一步增強(qiáng)，局部組織溫度快速升高[5]。HIFUS可通過高溫破壞病變組織的結(jié)構(gòu)或功能，現(xiàn)已用于全身多種增生性或腫瘤性疾病的熱消融治療，具體闡述如下。

1.HIFUS在骨骼肌肉系統(tǒng)疾病治療中的應(yīng)用：現(xiàn)有的大量臨床報告顯示，HIFUS對骨骼肌肉系統(tǒng)腫瘤的治療效果顯著。HIFUS在磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)引導(dǎo)下對骨轉(zhuǎn)移瘤疼痛患者進(jìn)行熱消融治療，隨訪30天后發(fā)現(xiàn)53%的患者生活質(zhì)量明顯改善，且無嚴(yán)重不良反應(yīng)[6]。骨樣骨瘤雖是一種良性腫瘤，但它亦會產(chǎn)生嚴(yán)重的疼痛，對患者生活質(zhì)量影響較大。傳統(tǒng)的外科手術(shù)可通過破壞骨樣骨瘤的病灶和鄰近的骨膜神經(jīng)而明顯緩解疼痛。現(xiàn)有的臨床試驗顯示，骨樣骨瘤經(jīng)HIFUS熱消融治療，遠(yuǎn)期預(yù)后優(yōu)于常規(guī)手術(shù)，同時還有一定的無創(chuàng)優(yōu)勢[7]。此外，HIFUS在肌肉骨骼系統(tǒng)疾病治療中的應(yīng)用也擴(kuò)展到低流量血管畸形、骨關(guān)節(jié)炎等疾病，其在骨骼肌肉系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用值得期待。

2.HIFUS在泌尿生殖系統(tǒng)疾病治療中的應(yīng)用：在女性生殖系統(tǒng)最常見疾病子宮腺肌病和子宮肌瘤的治療上，HIFUS與常規(guī)手術(shù)比較，治療效果類似，但具有無創(chuàng)的優(yōu)勢[8]。前列腺增生癥是男性常見的良性疾病，輕癥患者多伴有尿頻、尿急，重癥患者可出現(xiàn)尿滯留，對男性生活質(zhì)量影響較大。近年來使用HIFUS治療亦取得較好療效，與藥物治療比較，療效更穩(wěn)定，與手術(shù)治療比較，創(chuàng)傷小，安全性更高[9]。此外，MRI引導(dǎo)下HIFUS熱消融治療現(xiàn)已被推薦用于前列腺癌的輔助治療，但僅限于低度至中度轉(zhuǎn)移風(fēng)險的前列腺癌患者[10,11]。多項研究調(diào)查了HIFUS在原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腎腫瘤治療中的作用，HIFUS雖可顯著消融腫瘤，但僅推薦用于腎腫瘤≤4cm且不適合手術(shù)的患者[12]。

3.HIFUS在消化系統(tǒng)疾病治療中的應(yīng)用：肝臟相關(guān)腫瘤目前最常見的治療方式為藥物化療或手術(shù)切除。HIFUS雖然已被用于肝腫瘤消融，但主要用于肝腫瘤手術(shù)無法切除時的姑息治療。Chen等[13]臨床研究顯示，187例無法手術(shù)治療的肝癌患者實行超聲引導(dǎo)下HIFUS熱消融治療，左葉肝癌和右葉肝癌的成功率分別為90.5%和64.1%，HIFUS治療后預(yù)后良好，無明顯不良反應(yīng)。消化系統(tǒng)除部分肝癌外，許多胰腺癌患者亦無法實施手術(shù)治療。現(xiàn)有臨床試驗和回顧性研究提示，對于不能手術(shù)的胰腺癌，HIFUS可用于胰腺癌的姑息治療，緩解疼痛的效果顯著，且不會對外分泌或內(nèi)分泌功能產(chǎn)生負(fù)面影響。89例胰腺癌患者在超聲引導(dǎo)下實施HIFUS熱消融治療，不同分期胰腺癌患者的中位生存時間均顯著延長，其中80.6%的患者疼痛癥狀明顯減輕[14]。由此可見，對于消化系統(tǒng)不能手術(shù)的腫瘤，HIFUS有較好的應(yīng)用前景。

4.HIFUS在神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中的應(yīng)用：原發(fā)性震顫是成年人常見的神經(jīng)性運動障礙，傳統(tǒng)的治療方法有藥物、深部腦刺激以及手術(shù)等。傳統(tǒng)的藥物治療對運動障礙雖有一定的緩解，但整體治療效果并不理想。手術(shù)治療較藥物治療雖有更好的緩解作用，但手術(shù)風(fēng)險高，亦未在臨床大量使用。有研究嘗試在MRI引導(dǎo)下使用HIFUS治療原發(fā)性震顫。現(xiàn)有臨床試驗顯示，重度原發(fā)性震顫患者在磁共振引導(dǎo)下經(jīng)HIFUS治療后手震顫評分和生活質(zhì)量明顯改善[15]。此外，神經(jīng)退行性疾病、阿爾茨海默病等大多數(shù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病使用傳統(tǒng)藥物治療時效果欠佳，藥物進(jìn)入腦組織被血-腦脊液屏障限制是其主要原因[16]。在MRI引導(dǎo)下，HIFUS可作用于毫米級精度的腦組織靶點，增加該區(qū)域腦血管的通透性，增加藥物向靶區(qū)腦組織的滲入，藥物治療的效果將顯著增加[17]。HIFUS對腦腫瘤亦有一定的治療作用，但相關(guān)研究大多仍處在前臨床試驗或臨床試驗中[18]。

四、低強(qiáng)度脈沖超聲相關(guān)研究及應(yīng)用

HIFUS相關(guān)的研究起步早，應(yīng)用相對成熟，現(xiàn)已在臨床用于多種實體組織或器官結(jié)構(gòu)性病變的消融治療。與HIFUS比較，LIPUS輻照組織時并無明顯的產(chǎn)熱效應(yīng)。LIPUS獲得更多關(guān)注的是其機(jī)械效應(yīng)和空化效應(yīng)。LIPUS相關(guān)的研究起步稍晚，目前主要用于非腫瘤性疾病的輔助或康復(fù)治療。

1.LIPUS在骨骼肌肉系統(tǒng)疾病治療中的應(yīng)用：盡管手法復(fù)位或手術(shù)治療現(xiàn)已可治愈絕大部分的骨折，然而臨床實踐中骨折后不愈合或延遲愈合的情況仍時有發(fā)生。LIPUS較早被用于骨折的治療，技術(shù)應(yīng)用現(xiàn)已相對成熟。LIPUS用于新鮮骨折和骨折不愈合的治療均已獲得美國食品和藥物管理局的批準(zhǔn)[19]。一項Meta分析提示，對非感染性骨折不愈合患者實施LIPUS輻照治療，其治愈率與外科手術(shù)的治愈率相近[20]。在一項使用LIPUS治療舟骨骨折延遲愈合的研究中，與1年后使用LIPUS輻照治療比較，1年內(nèi)開始使用LIPUS輻照治療后的治愈率顯著增高，前者為29%，后者為91%[21]。以上結(jié)果提示，對于骨折不愈合患者，特別是手術(shù)風(fēng)險較高時，LIPUS將是不錯的替代治療方案，而當(dāng)骨折延遲愈合時可盡早開始實施LIPUS輻照治療。

2.LIPUS在泌尿生殖系統(tǒng)疾病治療中的應(yīng)用：在泌尿生殖系統(tǒng)疾病中，LIPUS最常用于前列腺炎的治療，現(xiàn)已有大量的前列腺炎患者從LIPUS的輻照治療中受益。動物實驗發(fā)現(xiàn)，LIPUS輻照可顯著降低前列腺中環(huán)氧合酶-2陽性細(xì)胞數(shù)量，因此環(huán)氧合酶-2可能是LIPUS發(fā)揮抗前列腺炎癥效應(yīng)的分子靶點[22]。此外，動物實驗亦提示，糖尿病可導(dǎo)致大鼠的陰莖勃起功能障礙，而LIPUS輻照可顯著增加陰莖彈性纖維的數(shù)量和提高膠原Ⅰ/膠原Ⅲ的比例從而改善陰莖勃起功能障礙[23]。LIPUS雖在動物實驗中顯示出對陰莖勃起功能障礙的治療潛力，但進(jìn)入臨床應(yīng)用仍有很長的路要走。

3.LIPUS在神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中的應(yīng)用：中樞神經(jīng)變性疾病和周圍神經(jīng)創(chuàng)傷性損傷的康復(fù)治療分別是神經(jīng)內(nèi)科和神經(jīng)外科領(lǐng)域亟待解決的難題。治療上，中樞神經(jīng)變性疾病以傳統(tǒng)藥物為主，周圍神經(jīng)創(chuàng)傷性損傷以自體神經(jīng)移植術(shù)為主。神經(jīng)系統(tǒng)用藥因血-腦脊液屏障的限制而療效有限，同時手術(shù)治療亦存在一定的創(chuàng)傷風(fēng)險，探究新的替代療法有較重要的臨床意義[24]。在三氯化鋁誘導(dǎo)的認(rèn)知功能障礙和神經(jīng)損傷模型中，LIPUS 可通過顯著降低乙酰膽堿酯酶活性以及緩解β-淀粉樣蛋白的沉積而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。在創(chuàng)傷性周圍神經(jīng)損傷的治療中，自體神經(jīng)移植雖然是實現(xiàn)斷端神經(jīng)再連接的最有效方式，但神經(jīng)再生緩慢或不良在移植后時有發(fā)生。這可能與移植后斷端神經(jīng)細(xì)胞接觸不完全有關(guān)。移植后進(jìn)一步給予LIPUS輻照可增強(qiáng)斷端神經(jīng)細(xì)胞之間的交互作用，可顯著促進(jìn)施萬細(xì)胞的增殖和斷端神經(jīng)細(xì)胞的再生。LIPUS的促神經(jīng)修復(fù)作用另一方面亦可能是因為LIPUS輻照可加速移植神經(jīng)周圍血管的再生，并可促進(jìn)軸突末端神經(jīng)營養(yǎng)因子的釋放以及增強(qiáng)神經(jīng)營養(yǎng)物質(zhì)的交換。現(xiàn)階段LIPUS在中樞和外周神經(jīng)病變中的治療應(yīng)用都有一定的探究，但大部分都停留在基礎(chǔ)研究階段，其臨床轉(zhuǎn)化還需要更深入地研究。

4.LIPUS在心血管系統(tǒng)疾病治療中的應(yīng)用:現(xiàn)已有研究將LIPUS用于心血管系統(tǒng)疾病的治療。在病毒感染性心肌炎中，LIPUS已被證實可通過抑制絲裂原活化蛋白激酶信號通路來抑制心肌組織中的炎性反應(yīng)[25]。血管內(nèi)皮生成因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)是強(qiáng)有力的微血管再生促進(jìn)因子。增加心肌組織VEGF的表達(dá)豐度，促進(jìn)心肌組織毛細(xì)血管再生，增加心肌組織血流再灌注是治療缺血性心肌病的有效策略之一。在心肌缺血小鼠模型中，8周的LIPUS輻照治療可顯著上調(diào)VEGF，明顯改善左心室射血功能。本課題組已有研究結(jié)果顯示，LIPUS輻照后，缺血區(qū)心肌組織中VEGF顯著上調(diào)，同時缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α)明顯下調(diào)，二者均可通過減少心肌組織氧化應(yīng)激來發(fā)揮心肌保護(hù)作用。LIPUS在心血管系統(tǒng)疾病治療中的探究雖然處于起步階段，但已有的研究結(jié)果讓人備受鼓舞，該領(lǐng)域值得更多更深入的研究。

五、展 望

HIFUS相關(guān)的研究起步早，其在醫(yī)學(xué)治療領(lǐng)域憑借其安全無創(chuàng)、成本低廉且可重復(fù)實施等優(yōu)勢，已在世界范圍內(nèi)用于全身大部分實體腫瘤以及多種增生性疾病的熱消融治療。LIPUS在疾病治療中的研究及應(yīng)用雖起步稍晚，但近年來已被應(yīng)用于全身多系統(tǒng)疾病的康復(fù)治療。隨著超聲波輻照技術(shù)的不斷進(jìn)步以及相關(guān)研究的進(jìn)一步深入，HIFUS和LIPUS在疾病治療中的研究及應(yīng)用將不斷開啟新的篇章，越來越多的患者將從中受益。希望本文能增強(qiáng)人們對超聲波生物效應(yīng)的理解，為后續(xù)相關(guān)的研究及應(yīng)用提供一定參考。