臨床顯著性門(mén)靜脈高壓無(wú)創(chuàng)預(yù)測(cè)

劉家成， 周 晨， 石 欽， 鄭傳勝， 熊 斌

肝硬化分為代償性和失代償性，其界定標(biāo)準(zhǔn)主要根據(jù)是否發(fā)生臨床顯著性失代償事件， 尤其是腹水、靜脈曲張出血和肝性腦病。代償性肝硬化又可根據(jù)門(mén)靜脈壓力大小分為輕度門(mén)靜脈高壓和臨床顯著性門(mén)靜脈高壓（clinically significant portal hypertension，CSPH）。 肝靜脈壓力梯度（hepatic venous pressure gradient，HVPG）＞5 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）時(shí)，可診斷為門(mén)靜脈高壓，而CSPH 定義為HVPG≥10 mmHg［1-3］。 CSPH 與發(fā)生靜脈曲張［4］、明顯失代償癥狀（腹水、靜脈曲張出血和肝性腦病等）［5］及肝細(xì)胞癌［6］風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。 靜脈曲張出血僅作為孤立并發(fā)癥發(fā)生時(shí)，其5 年死亡率為20%；伴發(fā)其他并發(fā)癥時(shí)，其5 年死亡率超過(guò)80%［7］。因此，肝硬化代償期檢測(cè)并控制門(mén)靜脈壓力非常有必要［8-9］。 然而，HVPG檢測(cè)屬有創(chuàng)檢查，且現(xiàn)有條件無(wú)法使其在臨床廣泛普及，于是CSPH 無(wú)創(chuàng)預(yù)測(cè)方式近年來(lái)備受關(guān)注。

1 血清學(xué)指標(biāo)

1.1 炎性標(biāo)志物

門(mén)靜脈高壓癥導(dǎo)致肝臟損傷并增加細(xì)菌移位和內(nèi)毒素血癥， 在肝臟和體循環(huán)中誘導(dǎo)炎性反應(yīng)，因此炎性標(biāo)志物和門(mén)靜脈高壓癥之間存在一定的相關(guān)關(guān)系。 研究表明，炎性生物標(biāo)志物白細(xì)胞介素（IL）-1β、IL-1Rα、Fas-R、血管細(xì)胞黏附分子（VCAM）-1、腫瘤壞死因子（TNF）-β 和熱休克蛋白（HSP）-70 與CSPH 發(fā)生顯著相關(guān)［10］。另有研究結(jié)果表明， 可溶性白細(xì)胞分化抗原sCD163 是HVPG 獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，sCD163＞3.95 mg /L 對(duì)CSPH 陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為0.99［11］。

1.2 血清肝纖維化指標(biāo)

門(mén)靜脈高壓病理生理學(xué)機(jī)制主要包括肝內(nèi)血管阻力增加和門(mén)靜脈血流增加，前者為主要因素［12］。由于肝纖維化引起血管阻力增加，血清肝纖維化指數(shù)也可用作門(mén)靜脈高壓預(yù)測(cè)的替代指標(biāo)［13］。 近20年來(lái)，已有多種血清肝纖維化指標(biāo)報(bào)道提出：①天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶/血小板比值指數(shù)（AST/PLT ratio index，APRI）［14］，檢測(cè)CSPH 靈敏度為82%，特異度為56%，受試者工作特征曲線下面積（AUROC）為0.742；②天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶/丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶比值（AST/ALT ratio，AAR）［15］， 檢測(cè)CSPH 靈敏度為29%， 特異度為88%，AUROC 為0.500；③Forns 指數(shù)［16］，檢測(cè)CSPH靈敏度為49%， 特異度為80%，AUROC 為0.657；④纖維化指數(shù)（FI）［17］，檢測(cè)CSPH 靈敏度為46%，特異度為84%，AUROC 為0.694； ⑤纖維蛋白原（FIB）-4 指數(shù)［18］，檢測(cè)CSPH 靈敏度為85%，特異度為46%，AUROC 為0.694；⑥King 評(píng)分［19］，檢測(cè)CSPH靈敏度為71%，特異度為70%，AUROC 為0.755；⑦白蛋白-膽紅素（Albumin-Bilirubin，ALBI）評(píng)分［20］，檢測(cè)CSPH 的AUROC 為0.671； ⑧纖維化檢測(cè)（FT）［21］， 是對(duì)一組肝纖維化生化標(biāo)志物的檢測(cè)，透明質(zhì)酸（HA）、層粘連蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原氨基末端肽（PⅢNP）、膠原蛋白Ⅳ（Ⅳ-C）預(yù)測(cè)胃食管靜脈曲張存在的AUROC 分別為0.553、0.490、0.622、0.560。

1.3 血管舒張活性物質(zhì)

至少有1/3 肝硬化患者，由于內(nèi)皮功能障礙，一氧化氮（NO）生物利用度減少［22］。研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于肝外門(mén)靜脈阻塞患者， 外周靜脈血NO 水平可用于門(mén)靜脈高壓癥診斷［23］。 血管性血友病因子抗原（vWFAg）由活化的內(nèi)皮細(xì)胞釋放，它是一種新的簡(jiǎn)單且無(wú)創(chuàng)預(yù)測(cè)CSPH 因子， vWF-Ag 臨界值≥241%，檢測(cè)代償性肝硬化患者CSPH 的AUROC 為0.85，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、 陰性預(yù)測(cè)值分別為87%、80%［24］。 此外，血管緊張素樣受體1 相關(guān)蛋白內(nèi)源性配體（apelin）也顯示出與HVPG 顯著線性相關(guān)性（R2=0.356，P＜0.001）， CSPH 患者與非CSPH 患者相比apelin顯著升高［25］。

1.4 其他

胰島素抵抗（IR）參與內(nèi)皮功能障礙發(fā)病機(jī)制，也存在于肝硬化患者， 在患有肝硬化的非糖尿病患者中， 更新的穩(wěn)態(tài)模型（HOMA）-2 評(píng)估指數(shù)與CSPH 存在直接相關(guān)［26］。 吲哚菁綠15 min 滯留率試驗(yàn)（ICG-r15）可間接評(píng)估補(bǔ)償性肝硬化患者CSPH，Child- Pugh 評(píng)分A 級(jí)患者，ICG- r15 預(yù) 測(cè)CSPH的AUROC 為0.778［27］。 血氨水平升高與食管靜脈曲張和高出血風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，是其獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，血氨＞72.2 μmol/L 預(yù)測(cè)靜脈曲張靈敏度、特異度分別為70%、92%［28］。

2 超聲檢查

2.1 多普勒超聲

可通過(guò)檢查肝硬化門(mén)靜脈高壓出現(xiàn)形態(tài)學(xué)或血流動(dòng)力學(xué)異常預(yù)測(cè)CSPH。 脾長(zhǎng)徑＞12 cm 和門(mén)靜脈擴(kuò)張＞12 mm 對(duì)于慢性肝病門(mén)靜脈高壓診斷均具有高度特異度，門(mén)靜脈側(cè)支循環(huán)存在和反向流動(dòng)于門(mén)靜脈，在診斷CSPH 方面具有100%特異度，但這些征象靈敏度較差。 門(mén)靜脈血流速度降低是肝硬化和門(mén)靜脈高壓最重要的定量多普勒參數(shù)。 平均最大流速低于24 cm/s 可能表明肝硬化存在，低于16 cm/s 則是CSPH 可疑診斷［2］。 Nanashima 等［29］研究報(bào)道門(mén)靜脈流速（PV）最大值和最小值對(duì)門(mén)靜脈壓力（PP）預(yù)測(cè)公式：PP 估計(jì)值＝18.235-0.120×（PVmax［m/s］）-0.364×（PVmin），通過(guò)計(jì)算得出的PP 值與實(shí)際PP 值無(wú)顯著差異。

2.2 超聲彈性成像

超聲彈性成像于20 世紀(jì)90 年代開(kāi)發(fā)， 可通過(guò)分析應(yīng)力下組織中應(yīng)變，或通過(guò)剪切波、機(jī)械波成像評(píng)估組織硬度， 其傳播由組織硬度而非體積控制［30］。超聲彈性成像可用于檢測(cè)肝臟和脾臟纖維化，定量檢測(cè)肝硬度（LS）和脾硬度（SS）［31］。

瞬時(shí)彈性成像（transient elastography，TE）是由Ophir 集團(tuán)于20 世紀(jì)90 年代初開(kāi)發(fā)的第一種彈性成像技術(shù)，其FibroScan 系統(tǒng)基于剪切波在不同硬度組織中的傳播速度不同， 通過(guò)檢測(cè)其傳播速度可計(jì)算組織硬度。 其操作簡(jiǎn)便易行，可重復(fù)性高，檢查時(shí)間低于5 min，結(jié)果可立即獲得［32］。TE 檢測(cè)LS 結(jié)果可識(shí)別最有可能發(fā)展為CSPH 患者［33］。 一項(xiàng)包括420 例患者5 項(xiàng)研究的meta 分析結(jié)果表明，TE 檢測(cè)LS 在診斷CSPH 方面的AUROC 為0.93， 食管靜脈曲張為0.84，大食管靜脈曲張為0.78［34］。 Baveno Ⅵ共識(shí)［1］推薦TE 楊氏模數(shù)5 階梯規(guī)則：LS＜5 kPa 提示正常；在無(wú)其他已知臨床癥狀情況下LS＜10 kPa，可排除代償性晚期慢性肝病；LS 10～15 kPa 提示代償性晚期慢性肝病，但需進(jìn)一步檢查確認(rèn)；LS＞15 kPa高度提示代償性晚期慢性肝病；LS≥20～25 kPa提示（CSPH）發(fā)生。美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)和世界超聲醫(yī)學(xué)和生物學(xué)聯(lián)合會(huì)指南指出，LS ＜20～25 kPa 并結(jié)合血小板計(jì)數(shù)＞(110～150）×109/L 可用于排除需要治療的靜脈曲張［2，31］。 研究表明，TE 檢測(cè)SS 結(jié)果似乎與門(mén)靜脈高壓關(guān)系更為緊密［35］。 SS＜54 kPa 可排除丙型肝炎肝硬化患者未來(lái)2 年并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，SS 可作為HVPG 有效替代， 用于預(yù)測(cè)門(mén)靜脈高壓相關(guān)臨床并發(fā)癥。然而，TE 不適用于肥胖、腹水或肋間隙狹窄患者， 且對(duì)SS 檢測(cè)也只適用于脾臟顯著增大患者，這在一定程度上限制了TE 臨床應(yīng)用。

聲輻射力脈沖（acoustic radiation force impulse，ARFI）成像，是一種利用超聲壓縮脈沖后產(chǎn)生剪切波， 通過(guò)量化剪切波速度估算組織彈性特征的技術(shù)［36］。 一項(xiàng)歐洲研究顯示，ARFI 彈性成像檢測(cè)LS值與HVPG 呈良好相關(guān)性， 預(yù)測(cè)CSPH 截止值為2.58 m/s，具有較高靈敏度（71.4%）和特異度（87.5%），AUROC 為0.855［37］。 ARFI 可準(zhǔn)確地對(duì)脾臟進(jìn)行彈性成像，但其對(duì)于門(mén)靜脈高壓預(yù)測(cè)能力似乎不如肝臟彈性成像， 兩者AUROC 值分別為0.68、0.90［38］。對(duì)國(guó)人研究表明， 診斷HVPG≥12 mmHg 時(shí)LS 的AUROC 值為0.875，最佳臨界值為1.77 m/s，其靈敏度為68.6%，特異度為100%；SS 的AUROC 值為0.711，最佳臨界值為3.18 m/s，其靈敏度為68.8%，特異度為75.0%［39］。

二維剪切波彈性成像（2D shear-wave elastography，2D-SWE）是在二維超聲基礎(chǔ)上進(jìn)行彈性成像，獲得組織剪切波傳播速度，從而反映組織彈性硬度。 目前有多項(xiàng)研究證實(shí)2D-SWE 檢測(cè)的LS 診斷CSPH可靠，AUROC 值為0.80～0.92。 Kim 等［40］研究2DSWE 檢測(cè)LS 用于預(yù)測(cè)HVPG 評(píng)估的門(mén)靜脈高壓，對(duì)于15.2 kPa 截止值，2D-SWE 準(zhǔn)確預(yù)測(cè)CSPH 靈敏度為85.7%，特異度為80%。 Procopet 等［41］同時(shí)將標(biāo)準(zhǔn)差/中值≤0.10 和檢測(cè)深度＜5.6 cm 作為可靠性標(biāo)準(zhǔn)，預(yù)測(cè)CSPH 最佳截止值為15.4 kPa，靈敏度和特異度均高于90%。

TE 對(duì)于CSPH 診斷價(jià)值已由多項(xiàng)指南和共識(shí)推薦，ARFI 和2D-SWE 適用性和診斷準(zhǔn)確性與TE非常相似，然而截止值尚未明確定義，各研究間尚存差異（ARFI：2.17～2.58 m/s， 2D-SWE：15.2～24.5 kPa），還需更多研究進(jìn)一步確定。 需要強(qiáng)調(diào)的是，盡管肝纖維化是肝硬化主要決定因素，但已發(fā)現(xiàn)許多因素，如食物攝入、肝包膜水腫、炎癥、血清ALT 升高、肝外膽汁淤積、充血和非乙醇性肝脂肪變，均會(huì)影響LS 檢測(cè)結(jié)果，產(chǎn)生假陽(yáng)性診斷。 因此，世界超聲醫(yī)學(xué)和生物學(xué)聯(lián)合會(huì)建議，TE 檢查時(shí)患者應(yīng)禁食， 并在轉(zhuǎn)氨酶升高超過(guò)正常上限值5 倍、膽汁淤積、充血性心力衰竭、持續(xù)飲酒或乙醇性肝炎患者中謹(jǐn)慎或避免應(yīng)用；相關(guān)指南認(rèn)為，這些限制不僅針對(duì)TE， 相同的混雜因素同樣影響包括ARFI和SWE 在內(nèi)所有技術(shù)［31-32］。

3 CT

對(duì)于代償性肝硬化患者而言，CT 檢查可更為直觀地觀察到腹腔臟器和血管形態(tài)學(xué)改變，從而對(duì)肝臟纖維化程度進(jìn)行初步評(píng)估［42］。 此外，通過(guò)CT 能獲得肝脾等臟器CT 值和內(nèi)臟循環(huán)系統(tǒng)各血管內(nèi)徑精確值。研究證明，CSPH 發(fā)生與門(mén)靜脈主支內(nèi)徑/脾靜脈內(nèi)徑、腸系膜上靜脈內(nèi)徑/脾靜脈內(nèi)徑有關(guān)［43］。 CT三維重建對(duì)肝脾體積進(jìn)行準(zhǔn)確評(píng)估，節(jié)段性肝臟體積和總脾臟體積相對(duì)變化可用于肝纖維化分期［44］。CT 相對(duì)內(nèi)鏡是一種無(wú)創(chuàng)檢測(cè)，并可觀察到胃食管靜脈曲張和除此之外的靜脈曲張，如脾臟或臍旁靜脈曲張。 研究表明，CT 圖像上靜脈曲張存在可作為CSPH 重要征兆［45］。 CT 灌注成像可用于肝動(dòng)脈血流（HAF）、門(mén)靜脈血流（PVF）、肝灌注指數(shù)（HPI）、脾動(dòng)脈血流（SAF）、脾血容量（SBV）和脾清除（SCL）檢測(cè)。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)， 對(duì)SCL 以125 mL/min/100 mL 臨界值檢測(cè)，HVPG≥12 mmHg 的靈敏度為94%，特異度為100%［46］。 近期有學(xué)者提出，CT 定量肝臟表面結(jié)節(jié)（LSN）可預(yù)測(cè)肝硬化患者CSPH 發(fā)生， LSN 得分為2.8 的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為86%，AUROC 為0.87±0.04［47］。值得一提的是， 中國(guó)門(mén)靜脈高壓診斷與監(jiān)測(cè)研究組（CHESS）首次開(kāi)發(fā)出一種基于CTA 的簡(jiǎn)化三維虛擬門(mén)靜脈樹(shù)， 通過(guò)CTA 和多普勒超聲得出虛擬PPG（vPPG）值，vPPG 對(duì)CSPH 預(yù)測(cè)結(jié)果非常可靠，AUROC 為0.98［48］。最近，該團(tuán)隊(duì)又提出基于CTA 圖像估計(jì)HVPG 的計(jì)算模型， 發(fā)現(xiàn)在CSPH 預(yù)測(cè)中vPPG 的AUROC 為0.83［49］。

4 MR

4.1 MRI

與CT 一樣，MRI 對(duì)慢性肝病和門(mén)靜脈高壓具有良好分辨率，可對(duì)形態(tài)學(xué)和血流動(dòng)力學(xué)異常作出精準(zhǔn)判別。 研究發(fā)現(xiàn)， 通過(guò)MR 檢測(cè)門(mén)靜脈流速（VPV）、脾靜脈流速（SPV）減慢、LS 升高和MRI 上發(fā)現(xiàn)胃食管靜脈曲張征象， 可作為預(yù)測(cè)胃底食管靜脈曲張的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［50］。Palaniyappan 等［51］發(fā)現(xiàn)肝臟T 1 弛豫時(shí)間和SPV 與CSPH 顯著相關(guān)，包括10 例患者的驗(yàn)證群組也顯示其對(duì)HVPG 的良好預(yù)測(cè)。

4.2 磁共振彈性成像

磁共振彈性成像（magnetic resonance elastography，MRE）是一種新興技術(shù)，在組織中產(chǎn)生剪切波，可視化傳播應(yīng)用相差序列（MRE 序列），再通過(guò)經(jīng)處理的波圖像產(chǎn)生定量交叉-描繪組織硬度的截面圖像。它與基于超聲的技術(shù)相比，不僅能從更大范圍獲取LS 和SS 數(shù)據(jù)， 還可克服肥胖和腹水對(duì)檢查帶來(lái)的局限性［52］。 Yin 等［53］通過(guò)豬門(mén)靜脈高壓模型觀察到MRE 檢測(cè)LS 和SS 與門(mén)靜脈壓力呈強(qiáng)烈相關(guān)性，動(dòng)態(tài)LS 和SS 變化可能是肝內(nèi)壓和門(mén)靜脈壓力變化的預(yù)測(cè)因子。 雖然MRE 在肝纖維化分期方面提供了準(zhǔn)確評(píng)估［54］，但其對(duì)CSPH 診斷仍非常有限。一項(xiàng)研究表明，MRE 測(cè)定的LS 能預(yù)測(cè)代償性肝硬化患者臨床失代償發(fā)作， 代償性肝硬化患者中平均LS≥5.8 kPa 者肝臟失代償風(fēng)險(xiǎn)為平均LS 較低者的4.96 倍［55］。 另一項(xiàng)研究指出MRE 檢測(cè)LS、SS 對(duì)門(mén)靜脈高壓癥表現(xiàn)出很強(qiáng)的診斷作用，AUROC 分別為0.98、0.96［56］。總之，目前MRE 對(duì)CSPH 預(yù)測(cè)性尚無(wú)更佳證據(jù)，還需通過(guò)進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

5 多學(xué)科綜合預(yù)測(cè)模型

目前CSPH 評(píng)估方式層出不窮，除以上方法外，還出現(xiàn)如Finometer?非侵入式連續(xù)血壓動(dòng)力參數(shù)檢測(cè)儀。 有研究報(bào)道，該檢測(cè)儀對(duì)全身血流動(dòng)力學(xué)包括平均動(dòng)脈壓（MAP）、心輸出量（CO）、心臟指數(shù)（CI）、心率（HR）和外周血管阻力的監(jiān)測(cè)，有利于預(yù)測(cè)靜脈曲張發(fā)生［57］。

許多學(xué)者不再著眼于單一方式預(yù)測(cè)CSPH，更傾向于應(yīng)用多學(xué)科交叉方式，試圖提出更加可靠的CSPH 預(yù)測(cè)模型。 Berzigotti 等［58］報(bào)道采用肝臟硬度-脾臟直徑與血小板比率評(píng)分（LSPS）模型研究117例代償性肝硬化患者， 通過(guò)超聲檢測(cè)脾長(zhǎng)徑，TE 測(cè)量LS 得出LSPS＝LS（kPa）×脾長(zhǎng)徑（cm）/血小板計(jì)數(shù)（mm3）， LSPS＞2.06 診斷CSPH 具90%特異度和＞90%陽(yáng)性預(yù)測(cè)值。 Tseng等［59］報(bào)道提出一種HVPG 預(yù)測(cè)模型，模擬HVPG＝18.726-0.324［白蛋白計(jì)量（g/L）］＋1.57［APRI］＋0.004［肝臟體積（cm3）］，模擬HVPG 預(yù)測(cè)CSPH 靈敏度為80.4%， 特異度為76.2%，AUROC 為0.810。 另有學(xué)者發(fā)現(xiàn)當(dāng)MRE 獲得LS 與吲哚青綠15 min 滯留率和血小板計(jì)數(shù)相結(jié)合時(shí)， 基于這些選定臨床變量的肝纖維化預(yù)測(cè)模型顯示出比每一孤立變量更好的診斷能力， 準(zhǔn)確性 較 高［60］。

6 展望

美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)指南指出，對(duì)于肝硬化門(mén)靜脈高壓患者，有必要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層，根據(jù)不同層級(jí)采取相應(yīng)治療措施，能夠有效改善患者預(yù)后；對(duì)于CSPH 患者，HVPG 有創(chuàng)檢測(cè)是診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”，但這種方法費(fèi)用昂貴，操作技術(shù)相對(duì)繁瑣，臨床上難以普及。 因此，需要尋找一種可替代的無(wú)創(chuàng)預(yù)測(cè)方式。

血清學(xué)指標(biāo)獲取相對(duì)容易且費(fèi)用低廉，各種評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)層出不窮， 但靈敏度和特異度均表現(xiàn)欠佳。超聲彈性成像檢測(cè)肝脾硬度對(duì)CSPH 具有良好預(yù)測(cè)能力，現(xiàn)已由多項(xiàng)指南共識(shí)推薦用于CSPH 診斷，但這種檢查方式受限于被檢者體型和多種并發(fā)癥影響，應(yīng)用人群尚存局限性。 CT 對(duì)于腹腔臟器和血管特征分辨率很高，對(duì)CSPH 診斷具有重要價(jià)值，尤其是近年來(lái)提出的CTA 圖像估計(jì)HVPG 的計(jì)算模型，顯示出光明的應(yīng)用前景。MRE 作為一種新的彈性成像方式，在預(yù)測(cè)CSPH 方面尚缺乏有力證據(jù)，但就目前資料看，MRE 較超聲彈性成像具有更加全面的檢測(cè)范圍和更少臨床局限性，適用于更廣泛人群，因此關(guān)于MRE 預(yù)測(cè)CSPH 能力值得進(jìn)一步研究，并予推廣。近年越來(lái)越多多學(xué)科綜合預(yù)測(cè)模型提出，這也是CSPH 無(wú)創(chuàng)預(yù)測(cè)領(lǐng)域必將面臨的新趨勢(shì)和新挑戰(zhàn)。