重癥肺炎患者血漿N末端腦鈉肽前體、D-二聚體水平與炎癥因子及預后的關系*

湯 煒，許 超

(1.安徽醫科大學附屬六安醫院檢驗科，安徽六安 237006;2.中國人民解放軍陸軍第72集團軍醫院檢驗病理科，浙江湖州 313000)

肺炎是指病變累及氣道、肺泡和肺間質的炎癥，是一種常見的感染性疾病，若未得到及時有效的治療則可進展為重癥肺炎[1]。細菌、真菌、病毒感染均可引發重癥肺炎，患者除了表現肺部癥狀呼吸衰竭外，還可能因感染而并發膿毒血癥，引起的全身炎癥反應綜合征，導致患者凝血功能紊亂，并可對心、肺、肝、腎等多個重要臟器造成損傷[2-3]。N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)是衡量心功能的常用生物標志物，其半衰期較長(120 min)，體外穩定性強，可用于心力衰竭的診斷和預后判斷[4]。D-二聚體是纖溶酶溶解的交聯纖維蛋白凝塊形成的產物，其水平升高預示著血液處于高凝狀態[5]。目前關于NT-proBNP、D-二聚體與重癥肺炎患者預后相關的研究較少。本研究旨在探討重癥肺炎患者血漿NT-proBNP、D-二聚體的水平與炎癥因子及預后的關系，為臨床評估重癥肺炎患者的預后提供新的思路，報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 本次研究通過了本院倫理委員會的批準。選取2016年1月至2018年12月在本院接受治療的重癥肺炎患者104例作為重癥肺炎組。納入標準：(1)所有患者均符合《中國急診重癥肺炎臨床實踐專家共識》中關于重癥肺炎的診斷標準[6]；(2)均為社區獲得性肺炎；(3)患者對本次研究內容知情同意。排除標準：(1)合并有惡性腫瘤、肺結核、肺栓塞、肺梗死等疾病者；(2)合并有原發性免疫系統疾病、血液系統疾病者；(3)存在彌漫性肺出血者；(4)長期應用免疫抑制劑、糖皮質激素、抗凝藥物者；(5)入院后24 h內迅速死亡者；(6)手術引起的重癥感染者。根據患者入院28 d預后情況，將重癥肺炎患者分為存活組(73例)和死亡組(31例)。另選取同期本院收治的100例普通社區獲得性肺炎患者作為普通肺炎組，同期在本院體檢的健康志愿者100例作為對照組。對照組男性58例，女性42例，年齡41～70歲，平均(54.36±8.54)歲，體質量指數18.12～25.37 kg/m2，平均(22.32±1.85)kg/m2。普通肺炎組男性54例，女性46例，年齡43～71歲，平均(55.45±8.97)歲，體質量指數18.05～25.64 kg/m2，平均(22.02±1.93)kg/m2。重癥肺炎組男性59例，女性45例，年齡42～73歲，平均(56.73±9.45)歲，體質量指數17.89～25.13 kg/m2，平均(21.87±1.96)kg/m2。三組研究對象的一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2儀器與試劑 電化學發光免疫分析儀購自中國上海羅氏制藥有限公司；全自動血凝儀購自美國貝克曼公司，型號ACL 3000；試劑均購自中國湖北武漢博士德生物有限公司。

1.3方法 抽取所有研究對象的空腹靜脈血6 mL，其中一半在枸櫞酸鈉抗凝后以3 000 r/min的轉速離心10 min，提取血漿，另一半直接以3 000 r/min的轉速離心10 min，提取血清。采用電化學發光免疫分析儀及其配套試劑檢測血漿中的NT-proBNP水平；采用全自動血凝儀及其配套試劑檢測血漿中D-二聚體的水平；采用酶聯免疫吸附試驗檢測血清中的降鈣素原(PCT)、白細胞介素-6(IL-6)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)的水平。采用急性生理與慢性健康評分Ⅱ(APACHEⅡ)評估所有研究對象的預后情況，APACHEⅡ主要包括急性生理評分、年齡評分及慢性健康評分，得分越高表示病情越嚴重、預后越差[7]。

2 結 果

2.1三組研究對象的相關指標比較 各指標整體差異均有統計學意義(P<0.05)。重癥肺炎組的NT-proBNP、D-二聚體、PCT、IL-6、hs-CRP水平和APACHEⅡ評分均明顯高于普通肺炎組和對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，普通肺炎組的NT-proBNP、D-二聚體、PCT、IL-6、hs-CRP水平和APACHEⅡ評分均明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表1。

2.2重癥肺炎患者存活組與死亡組的相關指標比較 死亡組的NT-proBNP、D-二聚體、PCT、IL-6、hs-CRP水平和APACHEⅡ評分均明顯高于存活組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表1 三組研究對象的相關指標比較

續表1 三組研究對象的相關指標比較

注：和對照組比較，*P<0.05；和普通肺炎組比較，#P<0.05。

表2 重癥肺炎患者存活組與死亡組的相關指標比較

2.3重癥肺炎患者血漿NT-proBNP、D-二聚體水平與相關指標的相關性分析 Pearson相關分析結果顯示，重癥肺炎患者NT-proBNP、D-二聚體水平與PCT、IL-6、hs-CRP水平和APACHEⅡ評分均呈正相關(P<0.05)，見表3。

2.4重癥肺炎患者死亡的危險因素分析 建立非條件Logistic回歸模型，以本次研究的104例重癥肺炎患者資料為樣本，以死亡狀況為應變量，賦值1=死亡，0=生存。以前述單因素分析中P<0.10的指標/因素為自變量(全部6個)。由于指標資料均為連續變量，為提高統計效率使回歸結果清晰，按總均值進行分段(分層)，轉化成兩分類變量。回歸過程采用后退法以進行自變量的選擇和剔除，設定α剔除=0.10，α入選=0.05。回歸結果顯示NT-proBNP、D-二聚體、PCT、APACHEⅡ評分均是重癥肺炎患者死亡的危險因素(P<0.05)。見表4。

表3 重癥肺炎患者血漿NT-proBNP、D-二聚體水平與相關指標的相關性分析

表4 重癥肺炎患者死亡的危險因素分析

3 討 論

重癥肺炎是臨床常見的危急重癥，目前臨床對該疾病的治療尚未取得突破性的進展，患者的預后較差，病死率高達30%～50%[8-9]。準確的評估病情對治療方案的制定和預后分析具有重要的作用，重癥肺炎病情嚴重、并發癥多，在進行病情評估時通常要考慮到肺炎本身嚴重程度、臟器功能受損程度、凝血功能、感染嚴重程度等[10-11]。血漿NT-proBNP和D-二聚體常用來評估患者的心功能和凝血功能，然而這兩個指標是否能用于評估患者的預后還有待進一步的研究。

目前重癥肺炎的具體發病機制尚未完全闡明，但有大量研究證實，炎性反應在重癥肺炎的發生、發展中均起到了十分重要的作用[12-13]。革蘭陰性菌是肺炎患者最常見的病原菌種類，革蘭陰性菌進入人體后，其細胞壁的毒性成份脂多糖可激活Toll樣受體/核因子-κB信號通路，進而促進腫瘤壞死因子-α、IL-6等下游炎癥因子分泌，引起炎性反應，若炎性反應未得到有效的控制即可進展為重癥肺炎[14]。PCT是血清降鈣素的前肽物質，hs-CPR是一種急性時相反應蛋白，二者均是常見的炎癥標記物[15]。IL-6是核因子κB的下游炎癥因子，可促進腫瘤壞死因子-α等炎癥因子分泌，加重機體的炎性反應[16]。本研究結果顯示，重癥肺炎患者血清PCT、IL-6、hs-CRP水平呈異常高表達，提示重癥肺炎患者體內存在嚴重的炎性反應，這與相關研究結果一致[17]。

重癥肺炎是一種進展性肺部炎癥，可由局部感染快速進展為全身性感染，并且可引發膿毒癥、多器官功能障礙綜合征。NT-proBNP是B型腦鈉肽BNP的前體物，是臨床評估心功能的常用指標，并可用于評估膿毒癥患者心功能受損的嚴重程度以及患者的預后[18]。D-二聚體是臨床評估凝血功能的常用指標，是急性血栓形成的敏感的標記物[19]。本研究結果顯示，重癥肺炎患者血漿NT-proBNP、D-二聚體水平明顯升高。分析其中原因，重癥肺炎患者易并發心功能損傷，而心肌細胞在受損后會產生含134個氨基酸的proBNP，其在內切酶的作用下裂解為BNP和NT-proBNP，進而導致血漿NT-proBNP水平上升[20]。BNP和NT-proBNP均可反映心肌細胞的受損程度，然而與BNP相比，NT-proBNP半衰期較長，體外穩定性強。張翊等[21]的研究證實，血漿NT-proBNP可反映重癥肺炎患兒的心功能狀態，且其對重癥肺炎并發心力衰竭有較高的預測價值。D-二聚體是反映纖溶系統狀態的重要指標，細菌、病毒、內毒素等有害物質在入血可激活激活凝血因子Ⅻ，啟動內源性凝血系統，而激活的內源性凝血系統又激活纖溶系統，從而導致D-二聚體水平升高[22]。此外，本研究結果還顯示，重癥肺炎患者血漿NT-proBNP、D-二聚體均與PCT、IL-6、hs-CRP等炎癥因子呈正相關。分析其中原因，炎性反應可抑制左心室收縮功能、促進心室重塑，使得患者心功能受損，進而導致血漿NT-proBNP水平升高[23]。另一方面，炎性反應可引起內皮功能受損，導致血小板聚集并釋放血小板因子3、4等促凝因子，促進血液凝固，進而導致纖溶系統功能亢進，從而導致D-二聚體的升高[24]。郭冰冰等[25]的研究顯示，重癥肺炎患兒血清中TLR4表達的增加與D-二聚體水平的升高呈一致性，提示TLR4信號通路的激活可能參考了高凝狀態的形成，進而使得D-二聚體水平上升。此外，本研究結果還顯示，NT-proBNP、D-二聚體均是重癥肺炎患者死亡的危險因素，提示NT-proBNP、D-二聚體與患者的生存情況密切相關，這可能是因為NT-proBNP、D-二聚體水平過高往往代表著機體的心功能受損嚴重，且凝血功能處于紊亂狀態，疾病嚴重程度較高，因此預后更差，臨床可通過檢測患者血漿中的NT-proBNP、D-二聚體水平來預測患者的預后。

然而本研究選取的病例數較少，且為單中心研究，以上結論還有待其他大樣本量、多中心的研究進行驗證。

4 結 論

血漿NT-proBNP、D-二聚體在重癥肺炎患者中呈高表達，其表達水平與機體的炎性反應程度密切相關，NT-proBNP、D-二聚體均為重癥肺炎患者死亡的危險因素，二者水平過高往往預示著心功能受損嚴重、凝血功能紊亂，導致患者預后變差。