現代中藥復方治療糖尿病及其并發癥相關機制研究進展*

★ 龐國明 呂志剛 葉乃菁 張芳 李鵬輝*（.開封市中醫院 河南 開封 47500；.南京中醫藥大學 南京 0046；.四川省第二中醫醫院 成都 600）

糖尿病（DM）是一組以長期高血糖為主要特征的代謝綜合征，是由遺傳因素和環境因素長期相互作用所引起的胰島素分泌不足或作用缺陷，同時伴有胰高血糖素不適宜增高的雙激素病，以血中葡萄糖水平升高為生化特征及多飲、多食、多尿、消瘦、乏力為臨床特征的代謝紊亂綜合群［1］，已成為全球范圍內的一個主要公共衛生問題［2］。2型糖尿病（T2DM）是其主要類型之一，其顯著的病理生理學特征為胰島素調控葡萄糖代謝能力的下降（胰島素抵抗）伴隨胰島β細胞功能缺陷所導致的胰島素分泌減少（或相對減少）［3］。目前全世界有4.2億多人患有DM［4］，這個數字在未來可能還會繼續增加。據預測，到2045年，全世界約有6.3億人將受到該病的影響［5］。同時它也對公共醫療支出產生巨大的影響，全球用于本病的總醫療成本為8270億美元［6］。眾所周知，T2DM大約占到DM總數的95%左右。因此，如何有效防治T2DM，延緩其發生及并發癥的發展，改善預后和減少致殘率及病死率，是目前DM防治中亟待解決的難題之一。現代中藥復方注重整體治療，具有多個活性成分，可通過單靶點的加合作用與多靶點協同作用，多途徑干預DM的發生與發展。因而從現代中藥復方中找尋新的DM治療藥物，成為降糖藥研發中值得關注并付諸行動的重要目標。本文綜述了現代中藥復方在治療DM及其并發癥中新的機制研究進展，根據文獻研究內容進行歸類后，擬從時方驗方、特色制劑2個方面進行闡述，冀能為中藥復方治療DM的應用和中藥新藥開發提供參考。

1 時方驗方

1.1 白虎二地湯由經方“白虎湯”和汪履秋教授的“二地苦青湯”組合而成，方中藥物有生石膏、知母、地錦草、地骨皮、黃連、鬼箭羽等。研究表明，該方具有增強胰島素敏感性，改善糖脂代謝的作用，可以改善T2DM胰島素抵抗大鼠糖、脂代謝異常，減輕胰島素抵抗，通過降低脂毒性，減輕炎癥反應，提高肌肉組織磷脂酰肌醇3磷酸激酶（PI3K）蛋白的表達，增強胰島組織對胰島素的敏感性，發揮其改善糖脂代謝紊亂和降糖降脂作用［7-8］。

1.2 丹瓜方由新四物湯和瓜蔞薤白半夏湯化裁而來，由丹參、瓜蔞、薤白、川芎、赤芍、郁金、法半夏、白僵蠶等組成。（1）上調肝臟相關蛋白表達，調節糖脂代謝。該方通過上調DM模型大鼠肝臟肝激酶 B1（LKB1）、T-AMPKα、P-AMPKα、沉默信息調節因子相關酶1（SIRT1）蛋白的表達，改善肝臟組織病理形態，從而調節糖脂代謝［9］。對自發性動脈粥樣硬化和高脂血癥的ApoE-/-轉基因小

鼠的復合DM模型有降低血糖、血脂及抗脂肪肝作用，降低內皮素（ET-1）、細胞粘附因子1（VCAM-1）及其mRNA的表達，綜合調控糖脂代謝、改善血管功能，防治DM血管病變［10］。（2）減輕糖尿病性心腎損傷，提高治療獲益度。該方也可調節復合DM模型糖脂代謝及氧化應激，調控p38絲裂原活化蛋白激酶（p38-MAPK）、單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）、纖維連接蛋白（FN）及其mRNA表達，有益于減輕DM的腎臟損害［11］。該方通過改善能量的利用方式對DM大鼠心肌損害有治療獲益［12］。（3）防治糖尿病性腦組織細胞凋亡。該方能夠調節DM糖脂代謝及腦組織細胞死亡信號轉導效應酶3（Caspase-3）蛋白及B淋巴細胞瘤-2（Bcl-2）、BCL2相關蛋白X（Bax）mRNA表達，對DM造成的腦組織細胞凋亡起到防治作用［13］。

1.3 健脾清化方由《脾胃論》“補脾胃瀉陰火升陽湯”化裁而來，由黨參、黃芪、山藥、黃精、黃連、黃芩、葛根、衛矛等組成。（1）促進肝糖原合成，抑制糖異生，改善胰島功能。該方能有效改善T2DM模型大鼠的血糖波動，通過影響肝臟糖原合成、糖異生相關酶的表達及改善腸道胰島素抵抗等方式降低血糖［14-16］。還可以通過下調肝臟組織中RASGRP1的表達改善胰島細胞功能［17］。（2）多位點影響基因信號表達。應用Affymetrix基因芯片技術檢測T2DM大鼠肝臟組織的差異表達基因，該方可能通過影響多個信號通路中的基因表達來調控T2DM大鼠肝臟基因轉錄水平，從而降低血糖水平［18］。（3）調整腸道環境，降低胰島素抵抗。李俊燕等［19］研究認為，該方可能通過減少腸道輔助性T細胞1（Th1）和輔助性T細胞17（Th17）免疫細胞型轉錄因子表達及炎癥因子濃度，改善T2DM大鼠的胰島素抵抗。

1.4 五子降糖方由董宿《奇效良方》中的茯菟丹和韓懋《韓氏醫通》中的三子養親湯化裁而來，由菟絲子、女貞子、紫蘇子、萊菔子、車前子等組成。（1）抗炎、抗氧化，改善胰島細胞功能。多項研究顯示，該方通過抗氧化、抗炎，改善胰島β細胞功能，提高骨骼肌葡萄糖轉運蛋白4（GLUT4）蛋白的表達，來降低T2DM模型大鼠空腹及餐后2h血糖［20-22］。（2）增加肝糖原合成，降低空腹血糖。該方還能提高肝臟蛋白激酶B（AKT）及糖原合酶激酶3β（GSK-3β）絲氨酸位點磷酸化水平，改善T2DM模型大鼠糖代謝、增加肝臟糖原含量，降低血糖水平［23］。

1.5 中藥降糖復方中藥降糖復方為王學美教授的經驗方，由地錦草、丹參、黃連、黃芪、知母等組成。（1）調節糖代謝。該方通過上調PI3K/蛋白激酶B（Akt）信號通路，減少糖原沉積，刺激骨骼肌中葡萄糖轉運調控血糖［24］。（2）降低體內炎癥因子，保護腎臟。該方水提取物還可能通過降低體內糖基化終末端產物（AGEs）和糖基化終末端產物受體（RAGE），抑制氧化應激及核因子-κB磷酸化，降低體內炎癥因子，改善小鼠腎臟的病理形態學及腎功能［25-27］。

1.6 辛開苦降方該方由經方半夏瀉心湯與大柴胡湯加減而成，由柴胡、黃連、黃芩、半夏、生姜、大黃、枳實等組成。（1）抑制胰島細胞凋亡，增加胰島素敏感性。實驗研究表明，該方可改善KKAy T2DM小鼠胰島素敏感性，減輕肝胰島素抵抗，抑制胰島細胞凋亡，增加肝糖原合成，并能降低血及肝臟脂質水平，減輕肝臟脂肪變性，從而改善血糖水平［28-31］。（2）改善通路蛋白表達，降低胰島素抵抗。張先慧等［32］研究指出，調整肝臟的胰島素受體底物2（IRS2）/PI3K通路相關的蛋白表達，可能是該方改善KKay T2DM小鼠的IR作用靶點。

2 特色制劑

2.1 糖尿康片、黃連降糖片是開封市中醫院生產的純中藥特色制劑。糖尿康片由柴胡、蒼術、黃芪、生地、玄參、黃連、鬼箭羽、生龍骨、生牡蠣等組成。黃連降糖片又名黃連降濁丸，由黃連、酒大黃、知母、麥冬、生地黃、丹皮等組成。臨床研究表明［33］，運用純中藥辨證論治加院內制劑（糖尿康片、黃連降糖片） 治療T2DM，兩個療程后可顯著降低患者空腹血糖（FBG）、餐后2h血糖（2hBG）、糖化血紅蛋白、血脂等相關指標，并可顯著改善其臨床癥狀。糖尿康片［34］能降低空腹血糖、餐后血糖，穩控血糖波動指標；改善胰島功能，減輕胰島素抵抗；改善糖脂代謝。黃連降糖片［35］可有效干預糖調節受損（IGR），干預糖調節受損與二甲雙胍腸溶片作用相當；降低體重，改善胰島素抵抗作用，在顯著改善臨床癥狀和體征、增加胰島素敏感性方面優于二甲雙胍腸溶片；多途徑調節糖脂代謝。實驗研究表明，黃連降糖片可明顯降低T2DM模型大鼠空腹血糖水平，明顯改善血脂水平，升高脂聯素（ADPN）水平，降低腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）水平，抑制氧化應激［36-38］。

2.2 金芪降糖片源于《千金方》之千金黃連丸，由黃連、黃芪、金銀花組成。（1）具有多組分多靶點協同抗DM的作用。機制涉及抑制α-糖苷酶、抑制脂肪酶、清除自由基、抑制醛糖還原酶、抑制一氧化氮（NO）釋放［39］。（2）調節腸道菌群，改善胰島素抵抗。可以通過增加腸道屏障功能、減少宿主炎癥，調節腸道菌群，促進SCFAs的產生，改善T2DM胰島素抵抗［40］。（3）抑制腎組織炎癥，延緩腎臟損傷進程。鄭凝等［41］研究發現，通過降脂、抗氧化及降低核轉錄因子-κB p65（NF-κBp65）水平，抑制腎組織微炎癥，減輕DM慢性腎損傷的程度。

2.3 糖耐康顆粒為劉銅華教授臨證經驗方，由夏枯草、番石榴葉、三白草、人參、女貞子組成。（1）保護胰島β細胞，改善胰島素抵抗。研究顯示，糖耐康通過增加骨骼肌蛋白激酶B（Akt）和磷酸化蛋白激酶B（p-Akt）的表達，增強葡萄糖轉運蛋白4（GLUT4）的葡萄糖轉運能力，調控死亡信號轉導效應酶3（Caspase-3），抑制凋亡級聯反應，改善胰島素抵抗，減少胰島β細胞的凋亡，防治DM［42-43］。也能夠改善ob/ob小鼠糖脂代謝，升高α1-抗胰蛋白酶（α1-AT）水平，調節胰島素受體底物1（IRS1）/葡萄糖轉運蛋白4（GLUT4）信號的關鍵位點，改善脂肪組織IR［44］。（2）抑制腎臟系膜細胞增殖與腎纖維化。通過抑制腎臟系膜細胞外基質中纖維連接蛋白（FN）、Ⅳ型膠原蛋白（Ⅳ-C）、轉化生長因子β1（TGF-β1）的分泌、產生，從而抑制了系膜細胞的增值，改善腎纖維化，保護腎臟［45-46］。

2.4 丹蛭降糖膠囊由太子參、地黃、丹皮、澤瀉、菟絲子、水蛭組成。（1）抑負益正，改善胰島素抵抗。丹蛭降糖膠囊［47-48］可減輕骨骼肌脂質沉積，上調骨骼肌組織中的脂聯素（APN）、脂聯素受體結合蛋白（APPL1）、葡萄糖轉運蛋白4（GLUT4）的表達，抑制雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號通路并增強AMPK信號通路，增加糖尿病GK大鼠肝臟胰島素受體底物的表達，改善胰島素抵抗。（2）減輕腎損傷。能有效改善DM模型大鼠出現的腎小球肥大、鮑曼氏囊形態改變，以及腎小球、腎小管基底膜增厚，細胞外基質增多，炎性細胞浸潤，纖維組織增生等病理改變，減輕腎臟損害［49］。（3）改善基因信號表達，防治大血管并發癥。可以調節TGF-β/Smad信號通路相關蛋白和基因表達及抑制高糖誘導Toll樣受體 4（TLR4）/連接蛋白MyD88/肝臟核因子-κB（NF-κB）信號通路過度表達，改善DM大鼠心肌損傷［50-51］。可能調節miRNA-126、miRNA-155、miRNA-146a、miRNA-21水 平，減少炎癥因子、減輕血管炎癥反應，對DM大血管病變具有治療效果［52］。

3 問題與展望

目前，現代中藥復方治療DM的臨床及實驗研究雖然取得了一定的成果，但也存在著一些問題。首先，現代中藥復方治療DM研究較多，但缺乏高證據質量等級的客觀化依據。其次，現代中藥復方成分多樣性導致了復雜的潛在作用機制，為深入了解藥物的作用及進一步的研究帶來了困難。再者，現代中藥復方目前沒有也很難形成統一質量及療效評價標準，為現代中藥復方的應用和推廣帶來了不便。最后，藥物的安全性評價缺乏深入、長期的臨床觀察。

隨著DM在分子、基因等水平發病機制的研究不斷深入， 現代中藥復方治療DM的通路和靶點研究也在不斷的深化并得到發掘。通過對46篇文獻的學習、分析與歸納，初步認為，現代中藥復方治療DM及其并發癥作用機制主要有五個方面：一是調節PI3K/蛋白激酶B（Akt）信號通路相關蛋白及基因表達，增強葡萄糖轉運蛋白的轉運能力；二是改善胰島素抵抗，減少胰島β細胞的凋亡；三是抑制氧化應激、炎癥反應，延緩或減輕并發癥的發展；四是調節腸道菌群結構及代謝產物；五是影響肝臟糖原合成、糖異生相關酶的表達等。

中醫藥防治DM（消渴病）經過幾千年的臨床實踐，積累了豐富經驗，形成了獨特的理論體系。充分發揮中醫藥防治DM及慢性并發癥的特色優勢，積極開展中醫藥機制研究，對推動中醫藥現代化、國際化進程具有重要戰略意義。如何發揮現代中藥復方治療DM及其并發癥的特色優勢，我們需要高度重視以下三方面工作：一是加快中藥質量評價體系建設，推進質量標準化的進程；二是在遵循循證醫學證據的基礎上開展大樣本、多中心的臨床研究，以真實世界研究為途徑，尋求現代中藥復方治療DM的高證據質量等級的依據及安全性評價結果；三是加快科研平臺建設，促進區域間合作及交流，推進現代中藥復方在區域內的推廣應用及療效再評價。