兒童與青少年病理性瘢痕的治療進展

王亞菲，趙永健，趙 全，梁彥輝，孫 健

(南開大學附屬醫院天津市第四醫院燒傷科，天津 300222)

病理性瘢痕給大多數兒童和青少年患者帶來很大困擾。首先瘢痕不僅影響美觀，而且會導致一系列并發癥，包括多毛癥、多汗癥、疼痛、瘙癢，觸覺異常，功能障礙等。除了生理方面，瘢痕還會引起心理學、社會學方面的問題。瘢痕形成原本是創面修復的重要生理過程，但過度增生則成為病理過程，是創傷外科的重要并發癥[1]。專家們依據組織病理學和臨床形態學對瘢痕進行了很多種分類，用于指導臨床治療。近年來，瘢痕治療理念不斷更新，正逐步向兼顧改善功能和容貌、促使回歸家庭和社會的綜合治療體系方向轉變。全球每年約1億人口會因各種原因形成瘢痕，在這個巨大的人群中，約1 500萬人會形成增生性瘢痕或瘢痕疙瘩，其中大約70%是兒童[2]。但仍沒有針對兒童、青少年這類特殊人群的治療標準，大多仍舊依據成人標準去推演。在過去幾十年中兒童嚴重燒傷的治愈率大幅提高，也因此產生了大量因瘢痕導致的功能障礙和外形的毀損。鑒于兒童和青少年瘢痕的高發病率和不良預后，醫生需要進一步提高認識，重視這類患者的瘢痕治療，使治療盡可能達到瘢痕最小化、減少并發癥、功能保留和美容效果最大化改善。一些新的治療手段為這個特殊人群的瘢痕治療提供了新的希望，如自體脂肪移植、激光治療等。文章收集、總結了一些國內外最新的適用于兒童和青少年的瘢痕治療方法，為這個特殊人群的瘢痕治療提供依據。

1 瘢痕組織病理學

病理性瘢痕主要包括增生性瘢痕和瘢痕疙瘩。其組織學特點為大量成纖維細胞增生、細胞外基質中膠原蛋白過量沉積、膠原纖維排列紊亂。增生性瘢痕通常在傷后4～8周開始出現，局限于損傷部位，高出皮表。而瘢痕疙瘩則可能在受傷幾年后出現，明顯高出皮表，并超出受傷部位，具有一定的侵襲性。黃種人和黑種人中瘢痕疙瘩發病率達4%～16%，10～30歲為好發年齡，而白種人發病率則較低[3]。除了形態學表現不同，兩者在組織病理學方面也有明顯差異，瘢痕疙瘩表現為過度的膠原蛋白增生，Ⅰ型相對Ⅲ型膠原蛋白的比例升高[4]。瘢痕疙瘩的形成還與家族性瘢痕體質、高免疫球蛋白E綜合征、A型血、青春期、孕期相關[5]。

2 癥狀與體征

在重建期和成熟期，由于局部毛細血管網的增生，瘢痕呈現為紅色。局部黑色素細胞的聚集、過度的黑色素分泌可導致瘢痕色素沉著。瘢痕局部的瘙癢、疼痛、感覺過敏、感覺遲鈍會明顯影響日常生活和睡眠。局部摩擦、炎性反應、刺激神經末梢、局部內啡肽高水平等因素可以使上述癥狀加重[6]。瘢痕還會引起多汗癥或少汗癥，從而加重局部的刺激，瘢痕也變得更加脆弱。這些刺激因素也會干擾瘢痕康復。

對于嚴重燒傷和創傷的創面，瘢痕成熟的過程中形成的攣縮危害更大。瘢痕攣縮帶來的運動功能障礙會顯著威脅局部功能和生活質量。攣縮發生在面部區域，不僅影響功能，還會帶來美容的問題，如眼瞼和嘴唇[7]。依據其導致功能障礙的程度瘢痕攣縮被系統分級并應用于診療指南。這些分類標準對于新生兒尤其重要，因為攣縮會影響兒童的生長發育和功能發展。

3 社會心理學影響

在兒童瘢痕患者的治療過程中，瘢痕帶來的心理學和社會學影響往往是被低估的。瘢痕的臨床分期和分類與瘢痕帶給患兒的社會心理學方面的負擔并無相關性[8]。相比較而言，瘢痕的部位，患者對瘢痕嚴重程度的主觀感受，個人性格等造成的影響更為顯著。間接方面，周圍人群對瘢痕患者的排斥和歧視行為也產生重要影響，包括不禮貌舉動、凝視、受驚嚇表情、躲避、粗魯的評論、戲弄等，這樣的行為會導致患者出現孤僻、沮喪、焦慮、社交抵觸，甚至“社交死亡”，影響成年后的社會融入和就業問題。大約50%的兒童燒傷病人最終會表現出外傷后的應激障礙[9]。因此，弱化瘢痕和美容修復的多學科協作治療越來越被重視。

4 藝術化、多學科的瘢痕治療

最近一系列關于兒童及青少年瘢痕治療的研究認為治療不能僅從美容角度思考。以往針對這類特殊人群的治療通常是由成年人治療原則推演而來，其實兒童及青少年面臨更多的心理學和社會學問題，這對治療提出了新的要求，一個多模態、多學科治療團隊是十分必要的[10]。傳統的治療理念和手段應用于兒童常常帶來失敗的結果，前沿的觀點認為對于兒童和青少年瘢痕的治療目標不能是單單的減輕和修復，而是要達到最大程度的治愈[11]。

瘢痕治療可分為預防和治療兩部分。預防應從創傷發生時開始，如及時準確的傷口清創、創面保濕、傷口張力最小化、預防感染和血腫形成、避免光照引起的色素沉著、改善營養狀況等。另外，專業醫生對瘢痕的認知和理解在瘢痕的治療中也非常重要。張力無疑是導致瘢痕的最關鍵的影響因素。某些解剖部位具有高張力(如腳踝、肩、頸、胸骨等)，其中胸骨前及肩胛區則更容易形成增生性瘢痕[12]。皮膚顏色深和具有瘢痕家族史的患者更應該被關注，特別是發生在瘢痕容易形成的高危解剖區域。

對于復合瘢痕需要同期或分期采取多重干預措施以達到最佳的治療效果[5]。單一學科的專科醫生很難擁有足夠的認知和治療手段來完成復雜的治療過程。一個多學科的治療團隊是治療的保證，這個團隊應該包括皮膚科、整形科、營養科、理療科、放療科等[13]。這樣的治療團隊已經在血管類疾病、唇裂、兒童燒傷的治療中證明了價值。

4.1糖皮質激素病灶內治療：激素病灶內治療目前仍是增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的主要治療手段。有報道，對于瘢痕疙瘩有效反應可達50%～100%，治療后復發率為9%～50%[14]。在1組涉及兒童耳垂瘢痕疙瘩的治療的前瞻性研究中，15名患兒在術前、術中和術后分別局部注射了曲安奈德作為手術的輔助治療，在隨后的隨訪6個月內無復發病例，18個月內僅有1例復發[15]。糖皮質激素對瘢痕治療起作用的主要原因很可能是通過減少膠原和黏多糖的合成抑制傷口的炎癥反應，促進膠原蛋白變性,抑制成纖維細胞的增生，限制傷口局部的氧合和營養。

最佳的給藥次數目前仍沒有定論，局部給藥的計量一般依據病變的特性和部位。局部的皮膚萎縮和色素沉著是最常見的副反應。局部注射帶來的疼痛和不適感是兒童患者治療的最大阻礙。在一個面部瘢痕疙瘩治療的研究中，雖然激素治療的療效很好，但僅1/3兒童患者堅持完成了治療[16]，因此，治療前局部使用利多卡因乳膏外敷可以降低患者不適而堅持治療。由于曲安奈德注射液中含有苯甲醇成分，有報道可能會引起新生兒中毒，尤其是早產兒。雖然局部注射的計量很小，但是否能引起中毒目前還不清楚，所以這種治療方法不推薦應用于新生兒。

4.2氟尿嘧啶局部注射：不論體內還是體外的試驗研究均發現氟尿嘧啶可以有效抑制膠原蛋白的合成。在很多針對成年人瘢痕疙瘩和增生性瘢痕的治療研究中，局部注射氟尿嘧啶均被證明有效。在一項長達44周治療紋身后瘢痕疙瘩的雙盲隨機對照中，每4周分別局部注射曲安奈德(40 mg/ml)或氟尿嘧啶(50 mg/ml)1次，共12周，以局部紅斑、瘙癢、瘢痕高度、表面積和硬度為評價標準，結果顯示兩種治療方法均取得很好的治療效果，而氟尿嘧啶組效果更顯著[17]。

氟尿嘧啶治療瘢痕是屬于超適應證用藥，對于兒童患者來說，不論是單獨或是聯合局部用藥的安全性和有效性都尚未被評估，并可能會出現局部疼痛和色素沉著等不良反應。另外，氟尿嘧啶屬于孕婦用藥的D類，可能會對孕婦及胎兒帶來致命性傷害，故不推薦孕婦使用。

4.3自體脂肪移植：對于瘢痕相關的局部凹陷、變形，自體脂肪移植和人工材料填充具有很好的應用前景。在兒科患者中自體脂肪移植主要用于面部畸形的治療，如Goldenhar綜合征、先天性柯林斯綜合征等[18]。有研究表明脂肪移植除了可以矯正瘢痕凹陷外，還可以改善瘢痕質地，攣縮狀態及色澤，使瘢痕整體得到顯著改善。自體脂肪移植聯合富含血小板的血漿作為軟組織填充劑治療面部軟組織凹陷，效果明顯優于單一的脂肪填充[19-20]。

4.4外科切除：當保守治療失敗的時候，外科手術切除瘢痕也是一個不錯的選擇。由于單純切除瘢痕疙瘩的復發率幾乎是100%，所以外科手術通常會和圍手術期的其他輔助治療同時進行以降低復發的風險。在1項針對11～79歲人群的瘢痕治療研究中，手術切除病理性瘢痕后配合每兩周1次(共10周)的局部糖皮質激素局部注射，并且局部外用類固醇類藥膏每日兩次，持續6個月，瘢痕疙瘩和增生性瘢痕的復發率分別降到了14.3%和16.7%[21]。

4.5外科整復：對于瘢痕攣縮導致的功能障礙的治療，外科整復手術優于其他保守治療手段，包括瘢痕切除松解縫合術、自體皮移植或轉移皮瓣覆蓋術、皮膚軟組織擴張術等。這類手術通常需要延期1年或更長的時間進行，待瘢痕進入成熟期后再實施，因為手術有可能會形成新的瘢痕和較高的復發率[22]。傳統的整復技術包括Z和W成型及皮內縫合技術，術后用膠帶、蝶形膠布或彈力繃帶等固定一段時間，以減輕切口張力防止瘢痕增生攣縮。

4.6激光手術：常用的激光治療包括脈沖染料激光和二氧化碳點陣激光，在各類瘢痕的治療中均證明了其有效性。但對于大型創傷瘢痕效果不佳，并且有可能增加額外的熱損傷。脈沖染料激光能夠選擇性的對血紅蛋白產生光熱分解效應，能量被特異傳導至瘢痕內的毛細血管，抑制瘢痕的血管增生，促進血管內皮細胞變性壞死，加重組織缺氧，增加膠原酶釋放，促進膠原蛋白降解，進而抑制瘢痕的生長并且促進其萎縮，減輕紅斑、疼痛、瘙癢、隆起等并發癥[23]。

2004年點陣式光熱分解作用的發現為瘢痕的治療帶來令人振奮的進展[24]。矩陣樣排列的微小光束刺激皮膚產生熱效應，于特定波長激光作用下，發揮良好的熱刺激作用和氣化功能，其激光微束能夠對部分表皮發揮剝脫效果，同時對四周組織形成熱損傷，促使真皮內膠原迅速收縮。Ⅰ型膠原蛋白發生變性，變性之后可為新膠原蛋白的合成提供基質，同時可激發膠原重排、膠原新生[25]。在激光的治療過程中能夠產生明顯的組織重建，使瘢痕組織的真皮結構與膠原亞型比例接近于正常皮膚結構[26]。點陣激光提供了可選擇的治療深度，最大治療深度可達4 mm。足夠的治療深度和周圍正常組織的修補儲備是瘢痕治療有效性和安全性的保證，這也是目前公認的治療痤瘡、手術和創傷瘢痕的金標準[27]。近年來的研究發現，在兒童和成人人群中，局部激光治療可以客觀地改善功能，促進康復，這對目前創傷性瘢痕治療具有深遠的意義[28]。

盡管近年來有很多經驗性報道提示兒童接受激光治療的耐受度好且并發癥率低，但是有關于安全性的統計學分析報道較少。激光治療過程中的明顯不適感是兒童接受治療的最大障礙。為了減輕治療過程中的不適，可以選擇局部麻醉、區域神經阻滯、口服及靜脈使用鎮靜藥物、甚至全身麻醉[29]。

4.7激光輔助的藥物治療：傳統的局部激素治療由于其低有效率和局部皮膚萎縮的風險一直存在爭議。很多種給藥方式被嘗試以促進藥物更好的穿透局部瘢痕的纖維組織。局部激光治療可以通過多種模式打破這種屏障作用，促進藥物的滲透和吸收。目前一些文獻已經將這項技術應用于兒童并定義為具有潛在效應的治療革新。在1項針對15例增生性瘢痕的治療觀察中，激光治療后給予曲安奈德局部給藥(10、20 mg/ml，依據瘢痕的位置和厚度)，該治療每2、3周重復1次，持續3～5個療程，局部瘢痕的外形和紋理明顯好轉，但局部色素沉著沒有明顯改善[30]。更多的局部使用藥物尚未在這種治療方法中被評估，而且患者有可能承受藥物和激光治療的雙重副作用。激光治療在輔助藥物成分滲透的同時也會促進藥物中輔助成分的滲透，這樣帶來的額外不良反應也應該考慮在內。

5 展望

近年來對瘢痕病生理和兒童傷口愈合機制的研究和理解日益加深。表達CD26的纖維母細胞在瘢痕形成過程中的重要作用成為研究的熱點。與此相關的許多基礎研究正在進行中，抑制這種特殊類型的纖維母細胞可能會成為阻斷瘢痕形成的關鍵環節。以此為基礎可以探索更多的瘢痕治療方法，或許可以直接發展為無瘢痕的傷口愈合。

5.1胎兒通路的重新激活：在孕期的前中期，胎兒并不是按照成人的炎癥反應、組織修復和再塑形3個階段完成傷口愈合。由于炎癥細胞的相對匱乏，胎兒通過重新激活發育通路完成傷口的愈合，最終的結果是損傷組織可以再生而并非是瘢痕愈合[31]。針對該特性的研究為創面愈合和瘢痕防治提供了新思路，并逐步借鑒引入到無瘢痕愈合治療中。

5.2干細胞：干細胞是近年來生命科學領域的研究前沿和熱點，干細胞移植為瘢痕的治療開辟了一種新的方法。在體外研究中，通過誘導多能干細胞的方法可以降低I型膠原蛋白的水平，并減弱局部炎癥反應。另外，間質干細胞具有較高的分化潛能，可向表皮樣細胞、成纖維細胞、汗腺細胞分化，直接參與損傷的修復[32]。

5.3自體成纖維細胞：自體成纖維細胞回植術在國外已開始應用于修復凹陷性瘢痕。在1項隨機、多中心、雙盲、安慰劑對照試驗中，對面部痤瘡瘢痕患者局部注射自體成纖維細胞4個月，相對于對照組局部瘢痕明顯改善[33]。這個研究還在進一步進行中，觀察對于攣縮性瘢痕同樣的干預能否改善柔韌性，擴大運動范圍，恢復功能。

5.4白細胞介素-10(IL-10)：IL-10是一種抗炎因子，在妊娠中期胎兒的皮膚中高度表達，但在出生后卻消失了。在胎兒重生或創面愈合中IL-10被認為發揮了巨大的作用，因為它可以使巨噬細胞和中性粒細胞失活，減少促炎細胞因子IL-6和IL-8的產生。而且，在出生后嬰兒的組織修復中，IL-10水平與纖維化程度呈負相關。最近，在小鼠相關實驗和人類的二期臨床隨機對照實驗中，在皮膚切口使用人重組IL-10可以明顯減輕炎癥反應、加速傷口的愈合，證明人重組IL-10可以成為一種使瘢痕最小化的治療方法[34]。

5.5轉化生長因子-β(TGF-β)：轉化生長因子-β是目前已知的與瘢痕形成關系最為密切的細胞因子，其中TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3的作用截然不同。在傷口愈合的早期，TGF-β1和TGF-β2可以促進纖維母細胞增殖和膠原生成，在形成瘢痕疙瘩的組織中可以發現TGF-β1和TGF-β2失控的過度產生。與它們相反，TGF-β3可以抑制瘢痕的形成。給予外源性TGF-β3，或利用單克隆抗體中和TGF-β1和TGF-β2，以提高瘢痕組織中TGF-β3水平，降低TGF-β1和TGF-β2水平，有助于抑制組織纖維化過程。瘢痕外用重組人TGF-β3，在Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗都顯現良好的效果[35]。在動物實驗中發現，在豬燒傷和兔皮膚切除的動物模型中，局部使用TGF-β1和TGF-β2的抑制劑，可以加速上皮再生，傷口收縮，減少疤痕形成，局部使用重組TGF-β3可以減小瘢痕的大小[36]。重組TGF-β3對于預防和治療手術瘢痕是很有意義的。

5.6堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)：堿性成纖維細胞生長因子是一種重要的細胞因子，在創傷愈合初期通過刺激創面修復細胞的增殖而促進創傷的愈合，而后通過調節膠原纖維的合成與分解，使膠原含量在新生結締組織中達到相對平衡。在1項針對成人的研究中,局部使用bFGF可以減輕瘢痕的形成，促進傷口的愈合。在兒童人群中使用bFGF治療的研究也在進行中。1項針對兒童二度燒傷的研究中，試驗組局部使用bFGF，對照組使用濕紗布局部濕敷，治療1年后試驗組局部瘢痕的外觀、顏色明顯好于對照組。而且，試驗組中沒有1例形成增生性瘢痕，對照組中有3例形成增生性瘢痕。其他參數如有效接觸系數，水分流失，水含量，瘢痕厚度等也明顯好于對照組(P<0.01)[37]。仍需通過進一步的隨機、對照、前瞻性臨床研究來判定bFGF治療瘢痕的有效性和安全性。

5.7MMPS (基質金屬蛋白酶)：MMPS通過降解細胞外基質成分、生長因子、細胞因子和其他蛋白酶在組織修復的過程中起到重要作用。研究證實無論是通過藥物提高MMPS的表達，還是直接使用純化的MMP-1，可以明顯提高增生性瘢痕的療效[38]。

6 小結

病理性瘢痕長久以來都是燒傷科、整形科醫師的巨大挑戰。雖然病理性瘢痕有很多的治療選擇，但哪種是最安全、最有效的治療方式，卻沒有普遍的共識。由于在兒童和青少年人群中很難建立起隨機對照試驗，所以最佳治療方案在這類人群中更加難以確定。在過去的幾年里瘢痕的治療已經取得了很大的進展，特別是多重手段的聯合治療逐漸成為趨勢。針對特定分子和細胞通路的治療方法的出現，預示了瘢痕治療和瘢痕預防的光明前景。