1例妊娠合并新型冠狀病毒肺炎治愈患者的藥物治療與評價

胡敏 ，張玲 ，羅斌 ，楊永超

（1.南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，南昌 330006；2.江西省婦幼保健院藥劑科，南昌 330006）

新型冠狀病毒肺炎主要由于感染新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）所致，世界衛(wèi)生組織于2020年2月 11日將其命名為 COVID-19（Corona Virus Disease 2019）。SARS-CoV-2屬于β屬的單股正鏈RNA冠狀病毒，臨床癥狀主要表現(xiàn)為干咳、發(fā)熱、乏力，進(jìn)而出現(xiàn)呼吸困難，嚴(yán)重者可進(jìn)一步發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合或膿毒性休克，甚至?xí)斐伤劳觥Ｐ滦凸跔畈《局饕ㄟ^飛沫、空氣和接觸傳播，若長時間暴露于高濃度氣溶膠的相對密閉的環(huán)境中，也存在經(jīng)氣溶膠傳播的可能。而妊娠期的孕婦處于特殊免疫耐受狀態(tài)，是該病毒的易感人群。孕婦感染新型冠狀病毒后，發(fā)生嚴(yán)重感染的風(fēng)險會增加，更易繼發(fā)呼吸窘迫綜合征、多器官功能衰竭等，從而危及到孕婦的生命安全[1]。對于SARSCoV-2，目前國內(nèi)外尚無特效藥物治療，而現(xiàn)有的治療方案也是在不斷的摸索中進(jìn)行改進(jìn)。基于以上現(xiàn)狀，且考慮到妊娠期婦女的特殊性，現(xiàn)對本院確診并治愈出院的1例妊娠合并新型冠狀病毒肺炎患者的藥物治療情況進(jìn)行分析，以期為臨床治療提供參考。

1 臨床資料

患者，27歲，孕30周，有武漢接觸史，于2020年2月2日收治入院。患者于2020年1月25日開始出現(xiàn)發(fā)熱，體溫37.6℃，感頭痛、咽痛，在外院隔離治療，后熱退，癥狀好轉(zhuǎn)，但反復(fù)檢測新型冠狀病毒PCR呈陽性。1月30日再次出現(xiàn)發(fā)熱，體溫37.4℃，伴胸悶氣喘、咳嗽，活動后明顯，輸液治療效果不佳，遂于2月2日轉(zhuǎn)至我院治療。對其2019-nCoV核酸檢測，結(jié)果顯示陽性，胸部CT顯示：左上肺多發(fā)磨玻璃影，確診為新型冠狀病毒肺炎。

入院查體:體溫36.8℃，脈搏116次/min，呼吸20次/min，血壓130/83 mmHg。雙肺呼吸音清，未聞及明顯干濕性啰音。心律齊，未及雜音，雙下肢無水腫。

化驗(yàn)、檢查 血常規(guī)：白細(xì)胞 13.045×109/L，C-反應(yīng)蛋白 7.54mg/L，血紅蛋白133 g/L，血小板195×109/L。紅細(xì)胞沉降率 60 mm/h。血生化：肌酸激酶 24 U/L，甘油三酯 2.79 mmol/L，鉀 3.38 mmol/L，鈉 131.4 mmol/L，氯 97.7 mmol/L，鈣 1.84 mmol/L，白蛋白36.1 g/L，肌酐39.6 μmol/L。淋巴細(xì)胞亞群分析：CD3+比例 83.7%，CD3+CD4+比例 42.5%，CD56+CD16+CD3-細(xì)胞絕對值 93/μL，CD3+CD4+CD25+CD127dim （Treg）/CD3+CD4+T 4.1%，CD4/CD8 1.12，CD3+CD8+比例37.8%。大小便常規(guī)、傳染四項(xiàng)、肌鈣蛋白、肌紅蛋白未見異常。胎兒彩色多普勒顯示：晚孕，臀位，單活胎，符合孕周，余無異常。胸部CT顯示：左上肺多發(fā)磨玻璃影。

2 藥物使用情況

洛匹那韋/利托那韋片（每片含200 mg洛匹那韋、50 mg利托那韋片），口服，每次兩片，2 次/d，療程12d；注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉(40mg)，靜脈滴注，每次 20mg，1次/d，療程 3d；注射用頭孢曲松鈉，靜脈滴注，每次 2g，1次/d，療程 10d；維生素 C注射液，靜脈滴注，每次2000mg，1次/d，療程12d；重組人干擾素α-2b注射液，霧化吸入，每次500萬 U，2 次/d，療程 12d；蒙脫石散，口服，每次 3 g，3次/d，療程 1d；氯化鉀緩釋片（0.5g/片），口服，每次0.5g，2 次/d，療程 7d；富馬酸酮替芬片（1mg/片），口服，每次1mg，每晚1次，療程6d；布地奈德混懸液，霧化吸入，每次 2ml，3 次/d，療程 6d。

3 藥物使用的評價和分析

根據(jù)新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案 （試行第五版）的規(guī)定，該病的治療原則為在對癥治療的基礎(chǔ)上積極防治并發(fā)癥，本文將主要從以下幾方面對該患者的治療方案進(jìn)行評價和分析：

3.1 抗病毒治療 患者確診為新型冠狀病毒肺炎后，抗病毒治療方案：洛匹那韋/利托那韋片+重組人干擾素α-2b注射液。根據(jù)診療方案（試行第五版）的推薦，抗病毒藥物可使用α-干擾素聯(lián)合洛匹那韋/利托那韋或加用利巴韋林。利巴韋林妊娠等級為X級，可透過胎盤與乳汁，有生殖毒性，禁用于妊娠或即將妊娠的患者；洛匹那韋/利托那韋已用于合并人類免疫缺陷病毒感染的孕婦中，結(jié)果顯示無明顯致畸性，可考慮使用；α-干擾素具有很強(qiáng)的抗病毒治療效果，早孕期使用該藥會增加胎兒發(fā)育異常的風(fēng)險，孕晚期使用該藥雖對胎兒發(fā)育影響較小，但使用時仍需權(quán)衡利弊，并獲得患者充分的知情同意。單用或聯(lián)用洛匹那韋/利托那韋、重組人干擾素α-2b注射液霧化方案均曾先后用于SARS和MERS感染的治療，對患者采用α-干擾素霧化吸入聯(lián)合口服洛匹那韋/利托那韋的抗病毒方案，充分考慮了妊娠期婦女的生理特點(diǎn)，符合診療方案（試行第五版）的要求。洛匹那韋/利托那韋、重組人干擾素α-2b注射液霧化吸入用于新型冠狀病毒肺炎雖屬于超說明書用藥，但該治療方案在臨床上的運(yùn)用已在多篇文獻(xiàn)中報導(dǎo)[2-4]。而中藥方面，金花清感顆粒、連花清瘟膠囊等也有抗病毒作用，建議孕婦可配合使用[5]，增強(qiáng)療效。洛匹那韋/利托那韋片常見惡心、腹瀉等不良反應(yīng)，患者在服用該藥8d后出現(xiàn)了腹瀉的情況，給予蒙脫石散治療，患者的腹瀉癥狀得到了有效控制。洛匹那韋/利托那韋與重組人干擾素對肝臟均存在不同程度的損害[6]，在治療期間應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測患者的肝功能情況。

3.2 抗菌藥物治療 患者入院時影像顯示左上肺存少許炎性灶，白細(xì)胞13.045×109/L，存在細(xì)菌感染，可進(jìn)行抗菌治療。因患者處于妊娠期，藥物選擇有所受限。臨床上使用頻率較高的抗菌藥物有頭孢菌素類、大環(huán)內(nèi)酯類和喹諾酮類等。但喹諾酮類動物實(shí)驗(yàn)報道有生殖毒性，禁用于妊娠期婦女。為減少對胎兒發(fā)育的影響，臨床上可采用安全性較高的頭孢菌素類的頭孢曲松鈉、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉或大環(huán)內(nèi)酯類的阿奇霉素，既可單一抗生素治療，又可聯(lián)合治療。該患者的抗感染方案為：注射用頭孢曲松鈉，靜脈滴注，1次/d，每次2g，療程10d。頭孢曲松鈉妊娠等級B類，相對安全，可用于患者的抗感染治療。

3.3 糖皮質(zhì)激素及抗組胺治療 根據(jù)患者呼吸困難程度、胸部影像學(xué)進(jìn)展情況，按照診療方案的推薦，可酌情短期內(nèi)（3-5 d）使用糖皮質(zhì)激素，建議使用劑量不超過相當(dāng)于甲潑尼龍 1-2 mg/kg·d。患者入院后出現(xiàn)胸悶，結(jié)合胸部CT檢查的結(jié)果，考慮到晚期妊娠婦女病情發(fā)展迅速，易進(jìn)展為重癥，可酌情短期內(nèi)使用小劑量的甲潑尼龍。給患者注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉靜脈滴注，每次20mg，1次/d，療程3d，符合診療方案推薦的劑量和療程。大部分的糖皮質(zhì)激素在代謝過程中，經(jīng)胎盤會被轉(zhuǎn)化為無活性或低活性的中間代謝產(chǎn)物。此外，近期的一個Meta分析結(jié)果也表明：對于糖皮質(zhì)激素的使用會增加早產(chǎn)、子癇、妊娠期糖尿病、低出生體重等母胎不良結(jié)果的風(fēng)險目前尚無明確證據(jù)[7]。因此，小劑量短期使用糖皮質(zhì)激素對胎兒相對安全。

患者2月8日咳嗽加重，夜間明顯，呼吸急促，給予酮替芬治療。第二天情況好轉(zhuǎn)不明顯，加用布地奈德混懸液霧化吸入。患者咳嗽情況逐漸好轉(zhuǎn)，至出院時已無氣促。酮替芬抗組胺作用強(qiáng)，且能抑制前列腺素等炎性介質(zhì)的釋放，其不僅對肥大細(xì)胞或嗜堿粒細(xì)胞膜具有穩(wěn)定作用，而且對中性粒細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞的作用也較為明顯。通過緩解氣管痙攣，減輕黏膜水腫，抑制呼吸道的炎性反應(yīng)來降低氣道高反應(yīng)性。糖皮質(zhì)激素治療氣道炎癥非常有效，通過抑制炎性因子生成，抑制炎性細(xì)胞遷移和活化，減少微血管滲漏等方式達(dá)到抗炎的作用。吸入用布地奈德局部抗炎作用強(qiáng)，但由于部分炎性介質(zhì)對糖皮質(zhì)激素不敏感，在患者的治療上酮替芬提供了有效的補(bǔ)充。因此，酮替芬聯(lián)合布地奈德霧化吸入治療感染后咳嗽伴氣促臨床療效顯著。酮替芬妊娠安全性等級為C級，尚無妊娠期婦女使用本藥的報道。通常認(rèn)為，使用推薦劑量的抗組胺藥不會引起發(fā)育毒性，但仍需獲得患者充分的知情同意并告知風(fēng)險，且用藥過程中加強(qiáng)監(jiān)測；布地奈德混懸液妊娠安全性等級為B級，吸入給藥全身生物利用度低，故到達(dá)胎兒的活性布地奈德的實(shí)際劑量較小，兩種藥物聯(lián)合短時間使用對胎兒發(fā)育影響相對較小。

糖皮質(zhì)激素使用過程中應(yīng)密切監(jiān)測血糖、電解質(zhì)，此外其排鉀效應(yīng)會使鉀離子含量降低，而患者入院時鉀3.38 mmol/L比正常 值偏低，為維持孕婦體內(nèi)電解質(zhì)平衡，采用口服氯化鉀緩釋片補(bǔ)鉀。

4 小結(jié)

孕產(chǎn)婦在各孕齡均有感染新型冠狀病毒的可能，且妊娠期婦女對呼吸系統(tǒng)病毒性感染的炎癥應(yīng)激反應(yīng)往往較常人明顯增高，尤其在中晚期妊娠階段病情易惡化，甚至發(fā)展為重癥。對于確診新型冠狀病毒肺炎的孕婦接受推薦方案治療時，需要考慮妊娠的生理性因素，建議使用FDA妊娠安全分級 B、C類藥物，盡量避免使用D類藥物[8]。基于母親的潛在獲益和胎兒的安全，在使用探索性治療方案時，需要咨詢產(chǎn)科專家和倫理委員會，進(jìn)行個體化的利弊分析與評估[9]，針對疫情期間 COVID-19患者的個體化用藥應(yīng)更加謹(jǐn)慎。從上述患者的藥物使用可以看出：治療藥物的選擇、用法用量、療程均根據(jù)患者的病情需求嚴(yán)格按照新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案的要求執(zhí)行，同時結(jié)合了妊娠的生理性因素，密切監(jiān)控了藥物使用過程中潛在的不良反應(yīng)。另感染COVID-19的孕婦心里壓力大，易出現(xiàn)抑郁、焦慮等精神癥狀，不利于母胎的健康。在藥物治療的同時，應(yīng)兼顧孕產(chǎn)婦的心理健康，積極做好心理干預(yù)[4]。

該患者已于2月14日治愈出院，患者和胎兒健康良好。出院后應(yīng)注意休息，保證充足睡眠，膳食營養(yǎng)健康，增加免疫力。由于目前妊娠合并新型冠狀病毒肺炎的患者藥物使用資料仍非常缺乏，通過對1例治愈患者的藥物使用情況進(jìn)行評價，以期為以后更多妊娠合并新型冠狀病毒肺炎患者的合理用藥提供參考。