肥胖與發生絕經后乳腺癌相關性的研究進展

程曉晗 綜述；張杰 審校

（1.安徽省蚌埠醫學院第二附屬醫院，蚌埠 233000；2.安徽省蚌埠醫學院第二附屬醫院腫瘤外科，蚌埠 233000）

乳腺是多種內分泌激素的靶器官，如雌激素、孕激素及泌乳素等， 其中雌酮和雌二醇與乳腺癌的發病直接相關；而超重、肥胖、脂肪飲食可通過加強或延長雌激素對乳腺上皮細胞的刺激， 增加發病機會。 肥胖已成為困擾全球的健康問題，2011年中國成人的肥胖率為11.3%，超重合并肥胖率為42.3%，分別是 1991 年的 3.27 倍和 2.84 倍[1]。 同時， 流行病學資料顯示肥胖與絕經后乳腺癌有明顯的相關性。 目前肥胖如何對絕經后乳腺癌產生影響仍是研究的熱點問題。

1 絕經后乳腺癌BMI 分布

國際上通用體質指數 （body mass index，BMI）來衡量肥胖程度，我國按照《中國成人超重和肥胖癥預防與控制指南》規定：BMI= 28 為中國成人肥胖的界限；男性腰圍≥85cm、女性腰圍≥80cm 為腹部脂肪蓄積的界限[2]。 研究證明絕經前女性肥胖與乳腺癌呈負相關， 而絕經后肥胖與乳腺癌呈明顯正相關[3]。 潘彬等[4]一項納入15 項前瞻研究的meta 分析，包括445453 參與者，進行成年后體質量增加（adult weight gain，AWG）與絕經后乳腺癌風險相關性的分析， 最高AWG 組與對照組相比，絕經后乳腺癌風險增加（RR=1.24，95%CI：1.33-1.51，P＜0.05)，AWG 與絕經后乳腺癌的發生呈非線性關系（P＜0.05），且劑量-反應趨勢圖顯示當AWG超過12kg 時，發生絕經后乳腺癌的風險開始升高（P＜0.05），從而得出 AWG 是發生絕經后乳腺癌的重要危險因素。

在一項針對亞洲女性肥胖與乳腺癌發病率的研究中，研究者發現，絕經后女性BMI 每增加5，患乳腺癌的概率顯著增加 （HR 1.902, 95% CI：1.202-3.009）[5]。 世界癌癥研究基金會近年的一項Meta 分析表明, 肥胖和診斷前體重超標與乳腺癌死亡率增加有關[6]，但專家小組認為，正常范圍內的BMI 與較高的生存率之間關聯的證據有限，因此需要進一步細化證明肥胖類型對于乳腺癌的影響。

2 腰圍和腰臀圍比與絕經后乳腺癌關系

腰圍（WC）和腰臀圍比（WHR）是了解腹部皮下脂肪和內臟脂肪的指標。 高BMI、較高的WC 和WHR 增加了一些惡性腫瘤、 心血管疾病的患病風險[7]。 現已公認高BMI 是絕經后乳腺癌的危險因素。 在一項納入50884 名女性的隊列研究中發現：體重、BMI、WC 和 WHR 與總體乳腺癌風險呈正相關， 且絕經后女性比絕經前女性的多變量危險比（HRS）更大，證明WC 是絕經后乳腺癌的獨立風險因素[8]。 Mia M.Gaudet 等[9]發現，在不調整 BMI 的基礎上，WC 每增加10 厘米，患乳腺癌的風險增加1.13 倍，Harding JL 等[10]則提出 WC 可能比 BMI 能更好預測絕經后乳腺癌的發病風險。

3 肥胖增加絕經后乳腺癌發病的機制

目前， 越來越多的證據強調乳腺癌中肥胖、胰島素抵抗和脂肪因子三位一體的作用，特別是在絕經后女性中。 絕經后，脂肪組織成為合成雌激素的主要部位，肥胖意味著擁有更多的脂肪組織，對于雌激素敏感的乳腺組織將獲得更多雌激素的刺激。而脂聯素、瘦素、抵抗素、內脂素等細胞脂肪因子與乳腺癌的關系已得到大部分學者的認可。與肥胖相關的激素水平異常，如胰島素抵抗、磷酸腺苷活化蛋白激酶 (AMP-activated protein kinase，AMPK)等也都與乳腺癌的發生、發展密切相關。

3.1 雌激素水平 體內高水平的雌激素是影響絕經后乳腺癌的重要因素，但高水平雌激素的致癌作用機制尚未完全清楚,目前最廣泛的理論認為,雌二醇（E2）通過雌激素受體的作用，刺激細胞增殖,并引發在有絲分裂過程中發生復制錯誤引起突變[11]。Saha T 等[12]研究者認為在乳腺腫瘤的發展更多的是因為雌激素過多，而不是雄激素的驅動，過量的脂肪導致雄激素向雌激素轉化形成體內高水平雌激素。 而脂肪過度堆積， 脂肪細胞生物學急劇變化， 肥胖女性乳房中發現的炎癥因子主要是通過芳香化酶表達的變化來促進雌激素的產生， 從而促進腫瘤的形成和發展[13]。

3.2 細胞脂肪因子

3.2.1 視黃醇結合蛋白4 視黃醇結合蛋白4(retinol binding protein 4)是一種近年發現的新型脂肪因子,其與肥胖及胰島素抵抗密切相關[14]。 在一項病例對照研究中， 研究者收集400 名受試者采集血樣， 評估RBP4 水平與乳腺癌風險之間的關系，結果表明，較高循環水平的RBP4 和乳腺癌的發展是相關的，且獨立與BMI、血脂等其他潛在危險因素[15]。Liu Y 等[16]分析 RBP4 在乳腺癌患者和乳腺癌小鼠中腫瘤細胞轉移的作用， 乳腺腫瘤轉移的患者血漿RBP4 水平高于健康女性和非轉移性腫瘤患者，證明RBP4 通過對癌細胞的直接影響以及腫瘤內皮細胞功能障礙和血管損傷的增加，增強了乳腺癌腫瘤的轉移能力。 目前，血清RBP4 與乳腺癌風險關系的證據尚未得到更好的研究。

3.2.2 脂鈣蛋白2 脂鈣蛋白2(LCN-2)是脂鈣蛋白高度異質性家族中的成員,也是天然免疫系統的組成部分,在感染的急性反應階段以及誘導細胞凋亡中具有重要作用[17]。 目前對LCN-2 在癌癥中的研究主要集中在其作為生物標記物的特征上， 高表達往往提示惡性腫瘤,在一項包含207 例乳腺癌的病例研究中發現，LCN-2 在乳腺癌腫瘤中表達增加,并且與腫瘤的分級呈正相關[18]。 Rehwald C 等[19]在研究中發現, 在腫瘤組織中LCN-2 過度表達，LCN-2 通過促進上皮向間質過渡， 促進侵襲和轉移，以及鐵的鞏固，從而促進細胞的存活和腫瘤的發生。 Kurozumi S 等[20]分析 LCN-2 表達和亞細胞定位與臨床病理因素及患者預后的關系， 發現LCN-2 表達缺失或減少與侵襲力有關。 由此看來，LCN-2 在乳腺癌的進展中起著重要的作用。

3.2.3 Apelin Apelin 是種由位于人染色體上的APLN 基因產生的多肽， 在1998 年被證實為孤兒G 蛋白偶聯受體APJ 的配體， 在體內多種器官細胞上表達，通過激活ERK 和PI3K/Akt 通路發揮作用[21]。 在乳腺癌細胞中，Apelin 通過 actiTS1/2 途徑誘導癌細胞產生血管[22]。在Salman 等[23]的一項病例對照研究中發現， 絕經后乳腺癌患者循環血清Apelin 水平升高， 芳香化酶抑制劑治療后顯著降低。 最近一項研究表明，Apelin 不僅在乳腺癌中高表達，而且與腫瘤的淋巴轉移和TNM 分期呈正相關， 證明Apelin 可成為評估乳腺癌預后的有效指標[24]。

3.3 炎癥因子 脂肪因子和炎癥可能是肥胖和絕經后乳腺癌之間的聯系機制,但是關于他們與乳腺癌風險的流行病學研究數據目前較少。 在一項隊列病例分析中[25]，研究者取參與者血漿樣本檢測多種脂肪因子和炎癥標記物C 反應蛋白（CRP），證明血漿CRP 水平與乳腺癌風險之間的關系取決于是否進行激素治療（HT），在控制多個乳腺癌危險因素模型中，CRP 水平與HT 非使用者的乳腺癌風險呈正相關。 這表明在不適用HT 的女性中，較高水平的CRP 與絕經后乳腺癌的風險呈正相關， 且獨立于其他肥胖相關途徑，如高胰島素血癥、雌激素等影響。 Amy L.Gross 等[26]在研究炎癥與乳腺癌風險中發現人可溶性腫瘤壞死因子2（sTNF-R2），這種炎性標志物水平與乳腺癌風險增加的相關性很強。 如在治療上能有降低CRP 等炎癥指標的干預措施,或許能有效降低絕經后乳腺癌的風險。

3.4 胰島素抵抗 肥胖人群通常都伴有胰島素抵抗， 胰島素抵抗被認為是絕經后乳腺癌的危險因素。 Sabina Sieri 等[27]為進一步了解高血糖、胰島素抵抗、肥胖與乳腺癌風險的關系，選取了356 名女性進行了為期13.5 年的隨訪。 其研究結果增加了現有的流行病學證據， 即高血糖和胰島素抵抗增加了乳腺癌的患病風險。 若血液中存在大量胰島素可促進胰島素樣生長因子-1( insulin-like growth factor 1，IGF-1)合成，IGF-1 具有抗凋亡的作用，可以促進腫瘤的生長，IGF-1 可刺激乳腺癌細胞MCF-7 誘導腫瘤血管內皮因子生成， 從而促進血管生成[28]。 胰島素樣生長因子-I 受體（IGF-IR）是一種酪氨酸激酶細胞的表面受體， 參與調節細胞的生長和代謝，RAS/MAPK 和 PI3K/AKT 是 IGFIR 下游的主要信號通路，激活IGF-IR 信號通路可以促進乳腺癌細胞的增殖、存活和轉移[29]，這些途徑或許可以作為治療癌癥的靶點。

4 總結與展望

如今，肥胖人群日益增多，與肥胖相關的全身性代謝疾病及腫瘤問題逐漸受到人們的重視。 肥胖導致體內的雌激素增多是引發絕經后乳腺癌的重要因素， 利用可體現雌激素活性的生物標記物可以更好的闡述肥胖、 絕經后乳腺癌及雌激素的關系。 肥胖將產生更多的脂肪因子，在未來，利用蛋白質組學和代謝組學發現的新型脂肪因子在判斷乳腺癌的預后和轉歸中能發揮獨特的作用，且過量的脂肪可造成慢性炎癥環境， 炎性指標聯合脂肪因子或許也能為判斷患者預后提供依據。