炎癥性腸病患者骨折風險的預防綜述

沈 蕾，葉 梅，孔 浩，金昕曄，裴 育4解放軍總醫院第一醫學中心 消化內科，北京 0085；武漢大學中南醫院 消化內科，湖北武漢 4007；

3解放軍總醫院海南醫院 內分泌科，海南三亞 572013；4解放軍總醫院第一醫學中心 內分泌科，北京100853

在中國，炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)的患者數量龐大。據2014年中國疾病預防控制中心統計，中國2005 - 2014年IBD總病例約35萬，至2025年，預計患者總數將達到150萬例[1]。有學者通過Meta分析發現，炎癥性腸病患者發生骨折的風險大大增加，尤其是脊柱骨折[2]。歐洲波蘭地區的一份大樣本調查顯示，克羅恩患者中，胸椎、股骨頸檢測骨質疏松癥患病率分別為11.7%、5.8%，骨量減少患病率分別為36.9%、35.9%；炎癥性腸病患者胸椎、股骨頸檢測骨質疏松癥患病率分別為3.8%、2.9%，骨量減少患病率分別為29.5%、25.7%[3]。臨床中IBD患者骨代謝異常并不少見。臨床醫生很有必要對有危險因素的炎癥性腸病患者篩查骨質疏松癥或骨量減少，以便及早發現并及時干預，病情嚴重者可介紹至內分泌專科治療。對尚未發生并發癥的患者，也可以指導其預防。本文就炎癥性腸病骨折風險的預防進行綜述。

1 炎癥性腸病致骨折的高危人群

1.1 糖皮質激素使用者 糖皮質激素的使用可顯著增加炎癥性腸病患者脊柱骨折的風險[4]。糖皮質激素是慢性炎癥性腸病的主要治療用藥，同時糖皮質激素對骨代謝也有重要影響。已有研究證實糖皮質激素有阻礙骨形成的作用，其機制包括誘導成骨細胞凋亡，使鈣離子在腸道內吸收減少，尿鈣排泄增加。進一步研究發現，在停止糖皮質激素治療后，骨折的風險又重新降低至普通人群水平[5]。由于炎癥性腸病患者在疾病活動期通常需要使用糖皮質激素，因此對骨量的影響既存在糖皮質激素作用，又存在炎癥性腸病本身的協同作用。強的松、強的松龍、甲基強的松龍是炎癥性腸病治療中常用的糖皮質激素，也是導致炎癥性腸病易并發骨質疏松或骨量減少的重要因素。因此，替換對骨代謝不良反應更小的藥物成為治療IBD時需要考慮的問題之一。

1.2 炎癥活動期 越來越多的證據表明，克羅恩病及潰瘍性結腸炎患者的全身炎癥與骨質疏松癥相關。在炎癥性腸病患者體內，許多誘導破骨細胞活化的促炎因子水平顯著升高，如腫瘤壞死因子 -α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細胞介 素 -1α(interleukin 1α，IL-1α)、IL-1β、IL-6、IL-11、IL-17，轉化生長因子α、表皮生長因子、前列腺素E2[6-7]。在單核細胞內，核轉錄因子κB調控轉錄IL-1、IL-8以及其他促炎因子[8]。已有研究證據表明IL-6是骨質疏松癥的重要致病因子，同時IL-6升高還可導致類風濕關節炎的發病風險升高[9]。IL-6和IL-1受體拮抗劑遺傳變異與炎癥性腸病和骨量丟失相關[10]。

近年來新的TNF家族通路被發現，RANKRANKL-OPG通路，RANKL是RANK的配體，當二者結合時可促進破骨細胞分化成熟，骨分解加快，而OPG可以抑制破骨細胞的生成，由此在成骨細胞與破骨細胞間達到一個微妙的平衡。最近的研究發現，RANKL/OPG比例的改變可能是炎癥性腸病患者骨量丟失的重要原因[11]。血漿中OPG、RANKL的濃度與炎癥性腸病患者骨密度密切相關。一項實驗結果顯示，克羅恩病組患者血清OPG濃度較對照組升高2.4倍，而潰瘍性結腸炎組患者較對照組升高1.9倍[12]。研究者考慮血清OPG升高的原因可能是拮抗RANKL和TNF-α產生破骨細胞作用，以求維持骨代謝穩態。因此，炎癥性腸病患者體內持續的炎性因子導致了RANKL/OPG比例的改變。

英夫利昔單抗通過拮抗作用，抑制TNF-α的活性，由于這一特性，其同時對骨代謝也產生了影響。有研究發現使用英夫利昔單抗治療炎癥腸病，可使患者骨密度提高，骨鈣素升高，而預示骨溶解的生化指標下降[13]。因此，使用英夫利昔單抗的IBD患者也是易并發骨折的高危人群。

1.3 營養不良者 炎癥性腸病所致的營養不良也是患者骨密度降低的重要原因。鈣離子是骨骼正常生長和發育必不可少的營養元素。克羅恩病患者鈣攝入量減少以及腸道吸收功能障礙均可導致體內鈣離子不足[14]。研究發現了克羅恩病患者和潰瘍性結腸炎患者相對更容易出現維生素D缺乏[15]。克羅恩病患者與正常對照組相比，維生素D水平更低，而骨代謝標記物的水平更高[16]。研究提示炎癥性腸病患者維生素D水平偏低的因素包括回腸病變導致的維生素D腸吸收減少、肝腸循環障礙、飲食攝入減少和戶外陽光照射偏少[17]。

維生素K缺乏也是炎癥性腸病患者并發骨質疏松癥的重要因素。克羅恩病患者處于緩解期時，未使用激素或使用極低劑量激素時，生化指標顯示患者血清中維生素K水平偏低，羧化不全骨鈣素水平偏高，這預示患者髖部骨折風險增高[18-19]。為何炎癥性腸病患者血清中維生素K水平會下降，其機制尚不清楚。學者推測可能與回腸病變導致的脂溶性維生素吸收障礙有關。也有學者認為可能與炎癥性腸病患者腸道內菌群改變有關，其菌群種類改變為較少產生維生素K的類型；也有可能是由于抗生素的長期應用，導致腸道內生產維生素K的菌群數量減少[15,20]。

2 炎癥性腸病患者骨折風險篩查

目前臨床踐行的指南為2003年美國胃腸病協會所制訂，當有以下情況時炎癥性腸病患者需進行骨密度測定：1)既往有骨折史；2)糖皮質激素使用療程超過3個月；3)反復多次使用糖皮質激素的用藥史[21-22]。此外，當炎癥性腸病患者為絕經期的女性，或年齡超過50歲的男性時，也要進行骨密度測定。當骨密度測定分數(T-scores)為-1.0 ～-2.5時，須隨訪測定2年；當T-scores≤-2.5時，即達到骨質疏松癥診斷標準，可即刻開始抗骨質疏松治療。然而這一指南與普通人群的篩查指南并無差異，并未針對炎癥性腸病患者的病程、嚴重程度、病變范圍來進行劃分，也沒有針對炎癥性腸病患者中低體質量指數人群及炎癥活動人群提出具體建議。究其原因，此指南制訂較早，而且其初衷是為了指導抗骨質疏松用藥，因此最新的研究成果及新發現的骨質疏松危險因素并未被更新進指南。最近的研究表明，除了低體質量指數、糖皮質激素、吸煙等因素外，男性IBD患者更易罹患骨質疏松[23-25]，因此性別也是需要進一步考慮的因素。

盡管骨密度是評估骨質疏松癥的重要指標，但骨密度不是決定骨折發生風險的唯一因素。事實上，2/3的髖骨骨折、脊柱骨折、手臂骨折患者在骨密度測定上并未達到骨質疏松癥的標準[26]。年齡、性別、吸煙史、骨折史、髖骨骨折家族史、類風濕關節炎都是預測骨折風險的獨立危險因素。近年來，WHO骨折風險評估系統(Fracture Risk Assessment tool，FRAX)被用于評估骨質疏松相關骨折風險[27]。可以預測未來10年發生髖骨骨折概率及未來10年骨質疏松相關骨折(脊柱、前臂、髖部或肩膀骨折)發生概率。調查發現，經FRAX測定判定為骨折低風險的42名炎癥性腸病患者，僅10%股骨頸骨密度測定T-score≤-2.5，基于臨床表現和骨密度測定結果綜合判定的骨折風險均不超過20%[28]。由此可見，當炎癥性腸病患者評估為骨折風險低時，并不需要進行骨密度測定。

3 炎癥性腸病患者骨折的預防

炎癥性腸病患者應盡量避免可導致骨折和骨量流失的危險因素。如避免醉酒，以免意外跌倒導致骨折，建議戒煙，并規律做負重運動以減少骨量丟失。

炎癥性腸病患者，尤其是克羅恩病患者，對鈣離子和維生素D的攝取吸收減少[29]，克羅恩病人群中維生素D缺乏(＜75 nmol/L)的發生率超過70%[30]。炎癥性腸病伴有骨密度下降的患者，進行鈣劑和維生素D的補充后獲益明顯，骨密度明顯上升[31]，而對于正在使用激素治療的患者療效欠佳[32]。因此，建議炎癥性腸病的患者每天補充鈣劑1 000 ～ 1 200 mg，維生素 D 600 ～ 800 IU。有回腸病變或回腸切除的患者對脂肪的吸收功能減弱，致上述劑量補充后維生素D仍不達標，建議對此類患者加強監測，必要時加大維生素D的補充劑量[33]。

對于已經確診骨質疏松癥(T-score＜-2.5)以及有骨質疏松相關骨折病史的患者，應即刻開始抗骨質疏松治療。唑來膦酸鹽經多個試驗均證實其療效好、安全性高，是治療炎癥性腸病相關骨量減少最有前景的藥物[34]。利塞膦酸鹽適用于絕經期女性炎癥性腸病患者，可以減少2/3的脊柱骨折率[35-36]。有研究證明，在使用糖皮質激素前使用雙膦酸鹽，可顯著降低骨質疏松癥風險，在炎癥性腸病患者中也是如此；盡管如此，僅建議預計連續使用糖皮質激素3個月及以上的患者采取這種雙膦酸鹽預防性用藥。選擇性雌激素受體拮抗劑、雷尼酸鍶、RANKL抑制劑和同化激素類藥，均是有效的抗骨質疏松治療藥物[37]。

4 結語

炎癥性腸病的治療并非易事，而并發骨質疏松癥乃至骨折將會進一步降低患者生活質量。越來越多的研究顯示骨質疏松癥、骨折與炎癥性腸病之間存在密切的聯系，未來仍需更多的相關研究來補充完善。對于一線醫生而言，認識到炎癥性腸病骨質疏松癥相關的危險因素，將有助于為患者提供更合適的預防和治療方案。