首診誤診為淋巴結(jié)核的25例淋巴結(jié)惡性腫瘤原因分析

劉啟梁 ，雷 美

結(jié)核病是全球性公共衛(wèi)生問(wèn)題，而我國(guó)是全球30個(gè)結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家之一。近年來(lái)，肺外結(jié)核的發(fā)病率呈逐漸升高趨勢(shì)[1]。肺外結(jié)核中淋巴結(jié)核最常見(jiàn)，約占肺外結(jié)核的35%[2]。對(duì)于肺結(jié)核，肺外結(jié)核癥狀往往不典型，鑒別診斷困難，因而易誤診誤治。淋巴瘤作為一種淋巴細(xì)胞單克隆性腫瘤，常引起頸部、鎖骨上等淺表淋巴結(jié)增大，也伴隨與結(jié)核病類似的發(fā)熱、盜汗、體質(zhì)量減輕等癥狀，易誤診為淋巴結(jié)核[3-5]。除此以外，惡性腫瘤轉(zhuǎn)移也可引起淺表淋巴結(jié)增大，如鼻咽癌、甲狀腺癌等常引起頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，在病理確診前也不容易與淋巴結(jié)核鑒別[6-7]。本文回顧性分析25例首診誤診為淋巴結(jié)核的淋巴結(jié)惡性腫瘤的臨床特點(diǎn)及誤診原因，旨在提高醫(yī)師對(duì)該兩大類疾病的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2016年1月—2018年12月我院收治的25例首診誤診為淋巴結(jié)核的淋巴結(jié)惡性腫瘤患者資料，其中男13例，女12例；年齡18～74(55.2±13.50)歲；病程最短者15 d、最長(zhǎng)者3年余，其中<2個(gè)月6例、2～6個(gè)月8例、>6個(gè)月11例；合并疾病：肺結(jié)核、高血壓、糖尿病各4例，獲得性免疫缺陷綜合征1例。

1.2研究方法 收集患者血常規(guī)、紅細(xì)胞沉降率、結(jié)核抗體、結(jié)核菌素純蛋白衍生物(purified protein derivative, PPD)試驗(yàn)、結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)、痰培養(yǎng)、痰涂片查找結(jié)核分枝桿菌、胸部CT等檢查結(jié)果。收集部分患者入院前行淋巴結(jié)細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果。患者入院后行淋巴結(jié)功能性清掃或淋巴結(jié)活檢，新鮮標(biāo)本送檢驗(yàn)科行熒光聚合酶鏈反應(yīng)(polymerase chain reaction, PCR)、結(jié)核菌培養(yǎng)等查找結(jié)核分枝桿菌，余組織送病理科，經(jīng)常規(guī)固定、取材、脫水、制片、HE染色行病理診斷。

2 結(jié)果

2.1癥狀體征 25例均以淋巴結(jié)增大伴或不伴壓痛為主訴，伴發(fā)熱(最高體溫39.6℃)4例、咳嗽3例、盜汗2例、咯血1例。單一部位淋巴結(jié)增大14例，多部位淋巴結(jié)增大11例，其中累及頸部或鎖骨上淋巴結(jié)25例、腋窩5例、腹股溝3例、縱隔1例。

2.2實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查 25例中血白細(xì)胞升高5例[(12.36～31.24)×109/L]，1例下降(2.66×109/L)，紅細(xì)胞沉降率升高15例(25～124 mm/h)，PPD陽(yáng)性5例(強(qiáng)陽(yáng)性2例)，結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)陽(yáng)性5例，血清結(jié)核抗體陽(yáng)性3例。新鮮病理標(biāo)本行PCR、結(jié)核菌培養(yǎng)等檢測(cè)均為陰性。胸部CT考慮肺結(jié)核5例，肺部感染1例，余未見(jiàn)明顯異常。增大淋巴結(jié)彩超檢查均無(wú)特異性改變。

2.3誤診過(guò)程 25例均首診考慮淋巴結(jié)核行抗結(jié)核治療，誤診時(shí)間為半個(gè)月～3年余。15例行細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查，其中14例(3例多次穿刺)考慮淋巴結(jié)核轉(zhuǎn)我院行抗結(jié)核治療；1例細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查診斷淋巴結(jié)反應(yīng)性增生，但因PPD強(qiáng)陽(yáng)性，臨床仍以淋巴結(jié)核行診斷性抗結(jié)核治療，但治療失敗遂行手術(shù)治療。余10例未行細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查，其中5例因PPD或結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)陽(yáng)性、紅細(xì)胞沉降率高或合并結(jié)核病易感疾病(糖尿病)、常規(guī)抗感染治療無(wú)效，因而考慮結(jié)核病；3例并存肺結(jié)核，1例有明確肺結(jié)核患者接觸史(父母均為肺結(jié)核患者)，因此臨床考慮淋巴結(jié)核行抗結(jié)核治療；1例咳嗽發(fā)熱2月余、胸部CT考慮肺結(jié)核，因此首診考慮合并淋巴結(jié)核。

2.4確診方法 25例中18例經(jīng)手術(shù)清掃增大淋巴結(jié)，7例行淋巴結(jié)活檢。所有標(biāo)本均行組織病理學(xué)檢查，其中診斷為轉(zhuǎn)移性鱗狀細(xì)胞癌(考慮頭頸部鼻咽非角化型未分化癌)9例，非霍奇金淋巴瘤及經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤各8例。其中，3例霍奇金淋巴瘤可見(jiàn)伴隨上皮樣細(xì)胞組成的肉芽腫性病變(圖1)；1例轉(zhuǎn)移癌組織中可見(jiàn)上皮樣肉芽腫性病變，部分肉芽腫結(jié)節(jié)中央可見(jiàn)壞死(圖2)。

圖1 首診誤診為淋巴結(jié)核的霍奇金淋巴瘤病理所見(jiàn)(HE染色) 女，61歲，左頸經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤：a.淋巴細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞背景下可見(jiàn)多個(gè)由上皮樣細(xì)胞組成的肉芽腫性結(jié)節(jié)病灶(×100);b.高倍鏡(×400)可見(jiàn)肉芽腫旁散在核呈分葉狀，核仁醒目

圖2 首診誤診為淋巴結(jié)核的轉(zhuǎn)移性鱗狀細(xì)胞癌病理所見(jiàn)(HE染色) 女，55歲，右頸轉(zhuǎn)移性非角化型鱗狀細(xì)胞癌：a.淋巴細(xì)胞背景下可見(jiàn)上皮細(xì)胞巢浸潤(rùn)，其左側(cè)為一界限清楚的肉芽腫結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)內(nèi)可見(jiàn)壞死(×100)；b.浸潤(rùn)的上皮細(xì)胞巢右上區(qū)見(jiàn)多核巨細(xì)胞(×200)

2.5治療及隨訪 所有患者確診后均轉(zhuǎn)至腫瘤專科醫(yī)院或綜合性醫(yī)院進(jìn)行后續(xù)放化療，但具體治療方案及預(yù)后不詳。

3 討論

我國(guó)結(jié)核病防治形勢(shì)依然十分嚴(yán)峻，2017年我國(guó)新發(fā)結(jié)核病88.9萬(wàn)人[1]。淋巴結(jié)核在肺外結(jié)核中最常見(jiàn)，表現(xiàn)為淋巴結(jié)增大，臨床及影像學(xué)上不易與淋巴結(jié)惡性腫瘤鑒別。本組25例均為淋巴結(jié)惡性腫瘤，首診均誤診為淋巴結(jié)核，誤診時(shí)間最長(zhǎng)為3年余，而兩大類疾病治療方案不同，這對(duì)患者病情非常不利，值得引起臨床與病理醫(yī)師的重視。

先從細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)情況進(jìn)行誤診原因分析。14例在外院1次或多次行細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查均考慮淋巴結(jié)核，而經(jīng)組織病理學(xué)確診7例為鼻咽非角化型鱗狀細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移，其中1例伴肉芽腫性炎及壞死；7例為經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤，其中3例伴肉芽腫性炎。誤診原因?yàn)椋孩僖蛄馨徒Y(jié)過(guò)小、部位深或質(zhì)硬，導(dǎo)致穿刺取材不佳，可能只取到炎性壞死區(qū)，而結(jié)核病常見(jiàn)上皮樣細(xì)胞、干酪樣壞死及中性粒細(xì)胞等炎細(xì)胞浸潤(rùn)[8]，這與腫瘤性疾病、單純性炎癥等引起的壞死難以區(qū)分[9]，診斷醫(yī)師常滿足于常見(jiàn)病、多發(fā)病的診斷，先入為主考慮結(jié)核病。②病理檢查時(shí)因腫瘤細(xì)胞固定不及時(shí)而退變嚴(yán)重或因染色欠佳等導(dǎo)致染色質(zhì)淡染、結(jié)構(gòu)模糊，尤其是部分鱗癌細(xì)胞呈梭形或核呈空泡狀、淋巴瘤細(xì)胞核質(zhì)淡染、核仁明顯等，易被閱片經(jīng)驗(yàn)不足的病理醫(yī)師誤認(rèn)為是結(jié)核病的上皮樣組織細(xì)胞，加之炎性壞死的存在更加佐證其診斷。③經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤形態(tài)特點(diǎn)是大量反應(yīng)性炎細(xì)胞背景中散在少量腫瘤性大細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞往往只占總體細(xì)胞數(shù)量的0.1%～10.0%[10]，這其中混合細(xì)胞型可見(jiàn)較多組織細(xì)胞聚集形成的肉芽腫結(jié)構(gòu)[11]，因穿刺取材的局限性，可能只取到上皮樣組織細(xì)胞及背景中的炎細(xì)胞，而漏掉極少量具有診斷性的腫瘤性R-S細(xì)胞、霍奇金細(xì)胞等。④肉芽腫性炎除了常出現(xiàn)于結(jié)核病、真菌病等感染性疾病中，還可作為局部炎性反應(yīng)出現(xiàn)在如霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤等惡性腫瘤中，其機(jī)制不甚清楚，可能與腫瘤細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子、EB病毒等有關(guān)[12-13]。本研究中1例轉(zhuǎn)移癌背景可見(jiàn)較多肉芽腫性病變及壞死，3例經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤中也可見(jiàn)肉芽腫病變，當(dāng)穿刺細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)上皮樣細(xì)胞和多核巨細(xì)胞時(shí)即考慮結(jié)核病。⑤1例穿刺細(xì)胞學(xué)診斷為淋巴結(jié)反應(yīng)性增生，可能系穿刺不理想、病理診斷醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)不豐富，即便鏡下見(jiàn)大核腫瘤性細(xì)胞也將其誤判為正常免疫母細(xì)胞或淋巴母細(xì)胞，同時(shí)因其PPD試驗(yàn)強(qiáng)陽(yáng)性，醫(yī)師遂以淋巴結(jié)核行診斷性抗結(jié)核治療。⑥理論上淋巴瘤的診斷一般主要基于組織病理學(xué)、免疫組織化學(xué)染色甚至基因檢測(cè)，細(xì)胞學(xué)診斷淋巴瘤的價(jià)值確實(shí)有限。

其次，分析10例未行細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查卻首診淋巴結(jié)核的誤診原因。①3例并存肺結(jié)核、1例有明確肺結(jié)核接觸史、1例胸部CT提示肺結(jié)核患者皆因臨床醫(yī)師習(xí)慣運(yùn)用所謂“一元論”解釋淋巴結(jié)增大系結(jié)核分枝桿菌感染所致。②5例因無(wú)明顯伴隨癥狀，僅PPD試驗(yàn)、結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)及結(jié)核抗體檢查陽(yáng)性但無(wú)直接病原學(xué)依據(jù)，或合并糖尿病等結(jié)核易感因素，常規(guī)抗感染效果欠佳，因此臨床醫(yī)師考慮結(jié)核病而行抗結(jié)核治療。實(shí)際上相對(duì)結(jié)核病的診斷，結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)靈敏度高但并不能區(qū)分活動(dòng)性結(jié)核病與潛伏感染，血清結(jié)核抗體則敏感度和特異度均不高[14-15]，而PPD一般陽(yáng)性并不能證明活動(dòng)性肺結(jié)核的存在。③鼻咽淋巴管網(wǎng)豐富，左右交叉，鼻咽黏膜下淋巴管網(wǎng)匯集后順流而下到達(dá)頸部淋巴結(jié)，因此鼻咽癌易發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而原發(fā)鼻咽部癥狀隱蔽不易發(fā)現(xiàn)，鼻咽癌患者以頸部淋巴結(jié)增大為首發(fā)癥狀者可達(dá)36.5%，治療時(shí)有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者達(dá)70.6%[16]。專科臨床醫(yī)師常缺乏對(duì)淋巴結(jié)核的認(rèn)識(shí)，對(duì)僅出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)增大、血白細(xì)胞及紅細(xì)胞沉降率升高等者常以感染性疾病、結(jié)核病等常見(jiàn)疾病處理。④3例表現(xiàn)為全身淺表淋巴結(jié)增大，這本容易使接診醫(yī)師聯(lián)想到惡性淋巴瘤的可能，而首診臨床醫(yī)師未行細(xì)致全身體格檢查及必要的影像學(xué)檢查，導(dǎo)致診斷信息不全、思維局限。⑤淋巴結(jié)核影像學(xué)表現(xiàn)為淋巴結(jié)增大，可伴壞死，而惡性腫瘤亦可出現(xiàn)內(nèi)部壞死，因此影像學(xué)診斷并不具有特異性。

疾病的誤診對(duì)于患者是災(zāi)難性的，因此如何做到誤診的預(yù)防顯得尤為重要。首先，作為接診醫(yī)師必須全面了解患者年齡、疾病誘因、伴隨癥狀、醫(yī)技檢查及既往病史等綜合信息。其次，需提高病理醫(yī)師細(xì)針穿刺操作能力，首次穿刺診斷存疑者有必要解釋溝通后行再次穿刺或直接活檢。再者，病理醫(yī)師需掌握淋巴瘤、轉(zhuǎn)移性腫瘤的細(xì)胞學(xué)特征，尤其應(yīng)當(dāng)鑒別上皮樣組織細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞，存在鑒別困難者需行進(jìn)一步組織病理學(xué)檢查；而臨床醫(yī)師必須全面提高多學(xué)科知識(shí)、拓寬診斷思維，遵循循證醫(yī)學(xué)原則進(jìn)行疾病診治。