雙重激光聯合單次注射康柏西普治療缺血型視網膜分支靜脈阻塞繼發黃斑水腫

喬 崗，張小娟，鄒強性，何春梅，曹 奎，董萬江，廖文勇，陳冬斌

0引言

盡管抗VEGF藥物在缺血型視網膜分支靜脈阻塞繼發黃斑水腫(macular edema secondary to ischemic branch retinal vein occlusion，IBRVO-ME)的治療中取得了巨大成績，但需要多次治療產生的高昂治療費用常常使國內(特別是經濟欠發達地區)患者不能堅持既定治療方案以至于不能達到預期的療效。在此背景下，我們設計傳統激光加微脈沖激光(雙重激光)聯合玻璃體腔單次注射康柏西普治療方案，希望為只能負擔一次注藥的患者提供另一種選擇，報告結果如下。

1對象和方法

1.1對象采用前瞻性隊列研究方法，將2017-11/2018-11在綿陽萬江眼科醫院門診或住院，符合納入標準的IBRVO-ME患者共83例83眼，年齡42～71歲(平均63.65±7.84)歲，病程2～13 (平均6.44±2.69)mo。按患者入院或門診檢查的順序進行編號1～83，每一個編號對應隨機數字表產生一個隨機數字，把隨機數字尾數為0～4者分配到A組，隨機數字尾數為5～9者分配到B組。若隨機結果兩組例數差別較大，則從多的一組再次隨機化抽出一部分病例使兩組例數接近。分為雙重激光+玻璃體腔單次注射康柏西普組(A組)42眼和傳統激光+玻璃體腔單次注射康柏西普組(B組) 41眼。納入標準：(1)通過眼底熒光血管造影(FFA)和光學相干斷層掃描(OCT)確診為IBRVO-ME。(2)接受治療方案和能堅持隨訪者。排除標準：(1)對熒光素鈉過敏不能完成FFA檢查者。(2)因合并眼部感染、青光眼等其他眼病或因嚴重心肺功能不全等全身疾病不適合本治療方案者。(3)屈光介質不清，不能完成激光治療者。(4)已經接受過其他類似治療者。在隨訪各時間段無失訪者和中途退出者。兩組患者治療前基線資料各指標比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。所有患者均簽署知情同意書，試驗方案獲得綿陽萬江眼科醫院醫學倫理委員會批準，遵循《赫爾辛基宣言》。

1.2方法所有患者除眼部檢查外，均檢測血糖、血壓、血脂、肝腎功能等指標，并在內科醫生指導下控制空腹血糖在8.0mmol/L以下和血壓140/90mmHg以下。

2結果

2.1兩組患者治療前后BCVA比較治療前后兩組總體比較差異有統計學意義(F組間=20.15,P組間<0.01；F時間=71.1，P時間<0.01；F組間×時間=20.52，P組間×時間<0.01；)。治療后1mo，各組與基線值比較差異均有統計學意義(P<0.05)，而兩組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后3mo和治療后1mo比較：A組BCVA繼續提升，差異有統計學意義(P<0.05)，B組BCVA保持與1mo時同等水平，差異無統計學意義(P=1.00)，兩組間比較A組優于B組，差異有統計學意義(P<0.05)。治療后6mo和治療后3mo比較：A組BCVA維持在相對好的水平，差異有統計學意義(P<0.01)；B組BCVA反彈至相對差的水平，差異有統計學意義(P<0.01)， 兩組間比較差異有統計學意義(P<0.05),見表2。

2.2兩組患者治療前后CMT比較治療前后兩組總體比較差異有統計學意義(F組間=38.55,P組間<0.01；F時間=85.00，P時間<0.01；F組間×時間=29.50，P組間×時間<0.01)。治療后1mo，各組與基線值比較差異均有統計學意義(P<0.05)，而兩組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后3mo和治療后1mo比較：A組CMT繼續下降，差異有統計學意義(P<0.05)，B組CMT保持與1mo時同等水平，差異無統計學意義(P=0.99)，兩組間比較A組優于B組，差異有統計學意義(P<0.01)。治療后6mo和治療后3mo比較：A組CMT維持在相對好的水平，差異有統計學意義(P<0.01)；B組CMT反彈至相對差的水平，差異有統計學意義(P<0.01)， 兩組間比較差異有統計學意義(P<0.01),見表3。

2.3并發癥及補充微脈沖激光治療隨訪6mo兩組患者均未發生新生血管青光眼及其他嚴重并發癥。A組患者補充微脈沖激光治療1次(即共治療2次)13眼，2次10眼,3次5眼，沒有補充治療即僅一次微脈沖激光14眼。兩組患者均沒有需補充傳統激光的患者。

3討論

視網膜分支靜脈阻塞(BRVO)是我國中老年人常見的眼底疾病之一，其并發的黃斑水腫是引起患者視力下降的主要原因[1, 3]。對于缺血型視網膜分支靜脈阻塞若治療不及時還會繼發新生血管性青光眼這種嚴重的并發癥，可以導致失明和伴隨劇烈疼痛。既往單純的激光治療只能控制疾病的發展，而抗VEGF藥物應用于該病的治療以后，往往可以讓大多數患者維持相對有用的視功能[4-5]。

注：A組:雙重激光+玻璃體腔單次注射康柏西普組; B組:傳統激光+玻璃體腔單次注射康柏西普組。

分組眼數基線值治療后1mo治療后3mo治療后6moA組420.88±0.110.43±0.190.13±0.070.28±0.12B組410.82±0.190.39±0.160.41±0.090.77±0.15 t-0.870.51-8.01-8P0.400.62<0.01<0.01

注：A組:雙重激光+玻璃體腔單次注射康柏西普組; B組:傳統激光+玻璃體腔單次注射康柏西普組。

分組眼數基線值治療后1mo治療后3mo治療后6moA組42595.00±61.12379.8±76.08282.80±31.93335.60±33.98B組41601.70±81.37381.50±70.92395.80±34.53579.60±19.61 t-0.21-0.05-7.6-19.67P0.840.96<0.01<0.01

注：A組:雙重激光+玻璃體腔單次注射康柏西普組; B組:傳統激光+玻璃體腔單次注射康柏西普組。

抗VEGF藥物是現代醫學的一個偉大發明，近10余年在眼科應用以后，使得濕性年齡相關性黃斑變性、各種原因導致的黃斑水腫等致盲眼病的療效有了質的飛躍，為患者帶來了福音[6]。康柏西普作為一種國產的抗VEGF藥物，在多年的臨床應用中得到了與進口藥物同等的臨床療效評價，并在作用時間延長方面更具有優勢[7]，促使同類藥物治療費用大幅度降低，使抗VEGF治療進入了普通患者的治療計劃中。盡管如此，常規的治療方案往往需要多次重復治療，依然會產生高昂的治療費用，在我國經濟欠發達地區仍然是一種普通患者不能負擔的治療。

微脈沖激光是一種新型的“微創的”激光治療方法，在“中心性漿液性視網膜脈絡膜病變”病和糖尿病性黃斑水腫的治療中發揮了良好的療效[8]。由于其特殊的激光工作原理，使得該治療方式對視網膜內層結構不會產生破壞、不會在視網膜上留下可見的激光瘢痕，只針對視網膜色素上皮產生作用，改善色素上皮的功能，從而達到消退黃斑水腫的作用[9]。從理論上說，該激光治療黃斑水腫是激光治療中的最佳方式。然而該治療方式仍有其局限，對于黃斑水腫大于400μm者療效甚微，對于視網膜無灌注區的治療并不能替代傳統激光。因此往往需要與其他治療手段聯合。微脈沖激光聯合抗VEGF治療就是其中一種較好的方式[2]。對于黃斑高度水腫的患者先行抗VEGF治療使黃斑水腫消退到400μm以下，再用微脈沖激光來維持和增強療效，通常能達到減少打針次數和費用的效果。該激光由于對黃斑沒有明顯損傷，當黃斑水腫復發時可以多次重復治療，重復治療時間間隔為1mo。

傳統激光治療方法已有數十年的歷史，雖然會形成可見的視網膜激光瘢痕，但對于視網膜已經出現大片無灌注區的缺血型視網膜疾病仍然是必不可少的武器。只有充分的傳統激光治療才能緩解視網膜的缺血缺氧狀態，才能控制疾病的發展，避免出現新生血管青光眼等嚴重并發癥[10]。因此，對于缺血型視網膜分支靜脈阻塞的無灌注區(非黃斑區)是需要積極采用傳統激光治療的。既有無灌注區又有黃斑水腫的患者，采用傳統激光加微脈沖激光這種“雙重激光治療”不失為一種聰明的選擇。既往文獻比較中有關于傳統激光聯合抗VEGF治療BRVO-ME的[4]或者微脈沖激光聯合抗VEGF治療的研究[2]，但沒有像本研究這樣充分利用不同激光的優勢(雙重激光)、避免其缺點的報道。

當然，BRVO-ME還有其他的治療選擇[11]，比如眼內長效激素地塞米松玻璃體內植入劑玻璃體腔注射。在歐洲的最新指南[12]里已經把它作為同抗VEGF治療一樣的一線治療方案。在臨床實踐中，地塞米松玻璃體內植入劑眼內注射對于年輕患者[13]、有心腦血管風險的患者或孕期患者等特殊類型患者更有獨特優勢[14]。對于難治性黃斑水腫，還可以采用地塞米松玻璃體內植入劑聯合抗VEGF治療[15]，但這些治療方案目前在國內對患者經濟要求很高，適用人群更少。

如我們所處經濟欠發達地區的BRVO患者在一次抗VEGF治療后能獲得短期視功能改善，當黃斑水腫復發后視力再次下降時，患者往往不愿意再次注射，從而可能失去維持較好視力的機會。在此背景下，針對IBRVO-ME患者，借助“雙重激光”這種價廉的治療手段聯合單次抗VEGF治療進行綜合治療，在我們的臨床實踐中發現了其有效性，因此設計本試驗加以驗證。

在研究中發現單次抗VEGF治療后3d后再進行IBRVO無灌注區的傳統激光治療，早期均有較好的療效，即A組和B組在治療后1mo BCVA和黃斑水腫情況均有改善，但僅僅這樣療效不能維持太久，B組在治療后6mo的BCVA和黃斑水腫情況均開始明顯反彈，B組BCVA為0.41±0.09，CMT為395.80±34.53μm。A組因加上了微脈沖激光治療，其治療效果還在增強，在治療后3mo達到高峰， BCVA保持在0.13±0.07，CMT持續改善(282.80±31.93μm)，3mo以后療效開始緩慢下降，和B組比較下降幅度更緩。

以上結果充分說明雙重激光治療聯合單次康柏西普相比傳統激光治療聯合單次康柏西普治療IBRVO-ME有更好的療效。該方案既通過傳統激光控制了疾病發展進程，又通過抗VEGF和微脈沖激光減輕了黃斑水腫提高了患者視力，并且隨訪6mo無新生血管青光眼及其他并發癥的發生，可供臨床借鑒。

1劉鵬輝, 孟旭霞, 周賢慧. 視網膜分支靜脈阻塞繼發黃斑水腫玻璃體腔注射康柏西普聯合視網膜激光光凝治療后中心凹視網膜厚度對遠期視力預后的影響. 中華眼底病雜志 2018; 34(3)：242-246