多巴胺及其受體對形覺剝奪近視發展的影響

鄧 宇，訾迎新，秦亞麗，劉自強，農璐琪，金 明

0引言

近視的在全球范圍內均屬于高發疾病，預計2050年全球近視人口將占總人口的52%[1]。我國小學生近視的發病率明顯高于西方國家[2]。近視的發病原因復雜，危險因素眾多，找出發病原因，提出控制近視發病和發展的有效手段，在近視的研究中至關重要[3]。在視網膜內，多巴胺(DA)是由位于內核層的多巴胺能無長突細胞(amacrine cells)和內網狀細胞(interplexiform cells)分泌的神經遞質[4]。1989年，Stone等[5]報道了在雛雞形覺剝奪近視(FDM)模型中視網膜DA含量降低，同年在FDM恒河猴視網膜上又有了同樣的發現[6]。之后相繼在樹鼬、豚鼠身上也發現了同樣的變化。2008年，Rose等[7]提出光刺激能夠產生DA，從而減緩近視發展的假說。Cohen等[8]、Li等[9]、Smith等[10]分別在雞、豚鼠、恒河猴實驗中證明，提高光照強度可以減緩近視的發展。Wang等[11]通過觀察恒河猴FDM的發展，證明自然光照可以抑制近視的形成。Cohen等[12]通過對比不同光照強度下形覺剝奪雛雞玻璃體腔DA濃度差異，證明近視的發生與受光照調控的DA分泌有關。目前，越來越多的研究表明眼球的發育與DA息息相關[13]。

1 DA的分泌及其影響因素

DA是視網膜中發現的主要兒茶酚胺，其由多巴胺能無長突細胞和內網狀細胞合成并釋放[14]。DA釋放受光照強度影響較大，具有晝夜節律，白天釋放量高，晚上釋放量低[15]。光通過控制細胞耦合調節視網膜DA的晝夜節律，在不同時間注射DA受體拮抗劑將產生不同結果[16]。研究表明，高光照水平可以延緩FDM的發展[17]，這種作用是由無長突細胞活動驅動視網膜DA釋放產生的[18]。光誘導DA釋放的變化可能是增加戶外活動時間能降低近視發病率的基礎[7]。Cohen等[12]在形覺剝奪模型雞的實驗中發現形覺剝奪雞屈光度數的發育與光照依賴性的DA分泌有關。Chen等[19]對FDM小鼠的研究發現，明亮光可增加一氧化氮(ON)通路中雙極細胞多巴胺D1類受體活性，而其活性的增加降低了眼軸的生長及近視的發展，故認為明亮光抑制小鼠FDM發展的作用與刺激ON通路，增加多巴胺D1類受體的活性有關。而早先報道發現眼球的生長速度受ON通路的控制[20]。

2視網膜DA含量對FDM的影響

2.1視網膜DA含量增加對FDM的影響Jiang等[21]研究發現，葡萄糖酪氨酸酶依賴性多巴胺能系統參與豚鼠FDM的發展，增強葡萄糖酪氨酸酶活性可能會增強多巴胺能系統活性，減緩近視的發展。Luo等[22]發現FDM小鼠DA水平呈下降趨勢。左旋多巴(L-DOPA)是DA前體，增加L-DOPA的含量可以促進DA的合成。Mao等[23]對FDM豚鼠腹腔注射L-DOPA，結果發現腹腔注射L-DOPA可抑制FDM的發展。在對白化豚鼠球周注射L-DOPA的實驗中也得到同樣的結果[24]。阿撲嗎啡(APO)是一種多巴胺受體激動劑，其與視網膜內D2受體的親和度是D1受體的22倍[25]。Dong等[26]對豚鼠結膜下注射APO發現其能抑制FDM的進展，另有研究在雞[27]、猴[28]等動物模型上也有類似的發現。Yan等[13]對小鼠腹腔注射APO，同樣觀察到APO對FDM具有抑制作用，該研究還發現持續泵入DA對FDM無抑制效果。Huang等[29]對D1、D2類受體基因敲除小鼠玻璃體腔注射APO，結果發現D1類受體參與了APO對FDM的抑制過程，而D2類受體無特殊作用。此外，非選擇性多巴胺受體激動劑2-氨基-6，7-二羥基-1，2，3，4-四氫化萘(2-amino-6，7-dihydroxy-1，2，3，4-tetrahydronaphthalene，ADTN)也被證實對FDM有抑制作用[30]。Mao等[31]發現玻璃體腔注射胞磷膽堿可抑制豚鼠FDM的發展，并增加其視網膜的DA水平。

2.2視網膜DA含量減少對FDM的影響6-羥基多巴胺(6-OHDA)是一種非選擇性多巴胺能神經元抑制劑，關于6-OHDA的研究較為復雜。研究發現，6-OHDA可以抑制FDM的形成[32]，這與DA可以抑制FDM發展的假說相矛盾[33]。推測可能與6-OHDA非選擇性抑制兒茶酚胺能神經元有關[34]，也有學者認為DA的作用與視網膜DA濃度無關，而與DA分泌晝夜節律的振幅有關[35]。Wu等[36]對FDM和正常視覺鼠玻璃體腔注射6-OHDA，兩組動物均觀測到了眼軸變短、角膜屈光度變大的現象。

3 DA受體對FDM的影響

3.1 D2受體對FDM的影響目前研究發現，視網膜內存在兩種DA受體，其中D1類受體包括D1、D5受體，D2類受體包括D2、D3、D4受體[37]。D1受體可以刺激細胞內環磷酸腺苷(cAMP)的分泌，而D2受體可以抑制其合成[38]。大量實驗證據表明，DA激動劑對FDM的抑制作用可以通過刺激D2受體介導[39]。Ward等[40]在樹鼩FDM實驗中發現，激動多巴胺D2受體通路可抑制FDM的發展，而D1受體通路對FDM的發展無明顯改變。Stone等[41]關于D2受體拮抗的研究也得到了相似的結論。喹吡羅是一種特異性的D2受體激動劑。Nickla等[42]研究發現喹吡羅可抑制FDM的發展，而D1受體激動劑SKF-38393無明顯作用。McCarthy等[43]對FDM模型雞分別在光條件和暗條件下去遮蓋3h，光組玻璃體內注射D1、D2類受體拮抗劑，暗組玻璃體內注射D1、D2受體激動劑，實驗結果表明FDM模型雞短時間內給予去剝奪，對FDM發展的抑制作用是通過增加D2受體活性實現的，但單獨抑制D2受體活性對正常情況下動物眼部的發育無明顯影響[44]。也有研究認為，D2受體激動劑在低劑量時可抑制FDM，在高劑量時可增強FDM的發展[32]。然而，也有研究結果與上述結論不符，Zhang等[37]對FDM花豚鼠的實驗結果則表明D2受體活化具有增強FDM的作用；Huang等[44]通過對比D2受體基因敲除小鼠和正常小鼠玻璃體腔注射D2受體拮抗劑舒必利(sulpiride)后FDM程度的變化，證明D2受體激活產生的DA是促進小鼠FDM形成的主要原因。

3.2 D1受體對FDM的影響Zhang等[37]研究發現D1受體活化可抑制FDM的發展。Huang等[44]對D1受體、D2受體基因敲除小鼠腹腔注射APO，結果發現D2受體基因敲除小鼠和正常組鼠腹腔注射APO可明顯減輕FDM的形成，認為多巴胺受體激動劑APO是通過D1受體活化對FDM產生抑制作用。

4總結

眾多研究表明，增加視網膜DA含量可有效抑制FDM的發展，但其具體作用的方式、作用受體、影響因素仍需要進一步研究。多巴胺D2類受體激活可以抑制FDM的發展，D1類受體的作用尚不明確，但有關D1、D2類受體的作用仍存在爭議，部分研究結果仍有分歧，產生這種分歧的原因可能與多巴胺受體激動劑/抑制劑復雜的藥理作用有關，且尚缺乏不同物種D1、D2類受體在視網膜中分布特性的相關研究[45]。另有研究發現D1、D2類受體在視網膜上活動的平衡可能是影響眼部發育及FDM發展的重要因素[46]。因此，有關DA及其受體在近視發展中的作用仍需要進一步深入研究。