地塞米松玻璃體內植入劑治療非感染性葡萄膜炎繼發黃斑水腫的研究進展

張曉光，楊計軍，劉 磊，石 薇，財汗其其格，張貴森

0引言

葡萄膜炎作為一種眼部炎癥性疾病，分為感染性和非感染性兩大類，其中以非感染性為主，常可以導致患者視力受損。在發達國家，葡萄膜炎導致的失明率約為5%～20%，其中有勞動能力人群中致盲率為2.8%～10%[1-5]。流行病學研究表明，葡萄膜炎年發病率和患病率分別為17%～52%和38%～74%[6]。葡萄膜炎患者中繼發的黃斑水腫(macular edema，ME)是導致中間或后部非感染性葡萄膜炎(noninfectious uveitis，NIU)患者持久性的視覺損傷的重要原因，其患病率為20%～30%。有研究報告，葡萄膜炎繼發的ME患病率可高達50%[5,7]。ME的病理生理機制尚未在葡萄膜炎中得到充分闡明。內部和/或外部血-視網膜屏障的破壞，視網膜色素上皮細胞泵功能的障礙，可能是ME形成的主要機制。此外，許多化學介質的持續釋放，如白細胞介素、腫瘤壞死因子-α、白三烯、前列腺素、一氧化氮、血管內皮生長因子和蛋白激酶C等可導致視網膜血管通透性增加，液體滲漏，蛋白質和其他大分子外滲到視網膜間質，并且可能擴展到細胞外空間并形成囊樣聚積，從而導致ME[8-14]。研究表明，彌漫性黃斑水腫(diffuse macular edema，DME)、囊樣性黃斑水腫(cystoid macular edema，CME)和漿液性視網膜脫離(serous retinal detachment，SRD)為NIU患者中三種不同的水腫表現形式[15]。有研究報告，CME、DME和SRD在NIU人群中的百分比約為58%、42%和28%[16]。

目前看來，NIU的治療仍然非常棘手。多年來，類固醇以及其他免疫抑制劑和/或生物制劑常常被用來控制葡萄膜炎癥，也取得了一定的效果。類固醇主要是通過減少促炎細胞因子誘導的中性粒細胞遷移、細胞因子產生和血管內皮生長因子產生而發揮作用[17]。它可以全身和局部給藥(玻璃體內和眼周)[18]。局部類固醇因為不能達到有效的玻璃體濃度，從而不能控制中間和后葡萄膜炎的炎癥[19]。玻璃體腔內給予曲安奈德注射可以很好地達到玻璃體內藥物濃度，可以快速控制葡萄膜炎，但是激素引起的白內障和高眼壓的比例高，且不能持久控制炎癥。全身給予類固醇可有效控制眼內炎癥及其并發癥，但長期使用可能導致全身不良反應，如Cushing綜合征、系統性高血壓、糖尿病、骨質疏松癥、髖部壞死、胃腸道紊亂、電解質紊亂、精神病和失眠等，全身應用還可導致眼部白內障形成和眼內壓(IOP)升高等不良反應[19-22]。局部用藥盡管降低了全身性的不良反應，但是可能會引起嚴重的眼部并發癥，例如視神經損傷、眼外肌損傷、眼球穿通傷、視網膜或脈絡膜血管閉塞、眼瞼下垂、皮下脂肪萎縮和眼周皮膚色素減退等[23-24]。地塞米松玻璃體內植入劑(intravitreal dexamethasone implant，IDI)是美國食品和藥物管理局批準用于治療后部NIU的持續釋放植入物之一[20,23]。它由可生物降解的乙醇酸和乳酸共聚物組成，可轉化成二氧化碳和水，而700μg地塞米松逐漸釋放到眼內[25-28]。植入物的藥代動力學特征決定了其在眼內發揮作用的時間。藥物釋放在2mo達到峰值，然后穩定下降，使其效果延長至6mo[28]。地塞米松的作用機制與其他類固醇相同，可通過與細胞質中的類固醇受體結合，改變細胞核中的DNA表達，從而發揮作用。IDI不僅能夠快速地達到控制葡萄膜炎、消退ME的作用，同時因為緩慢釋放、作用持久、總的激素含量不高，所以出現白內障和高眼壓的不良反應相對減少。

1 IDI治療成人NIU及其繼發的ME效果

我們檢索了IDI對NIU患者ME影響的主要臨床研究，總結其結果見表1。HURON是全球第一個前瞻性隨機對照試驗，評估IDI對中晚期NIU患者的療效[23]。這項研究為期26wk，首次注射IDI后，于第8、26wk檢測到黃斑中心凹視網膜厚度(CMT)與基線時相比顯著降低，在第8wk時平均下降99μm，在第26wk時下降為50μm。HURON研究結果表明，CMT的顯著改善維持了26wk[23]。Nobre-Cardoso等[5]報道應用IDI治療31例41眼后葡萄膜炎患者，其中合并ME患者26眼，伴有SRF者9眼，DME者4眼和SRD者2眼，全部患者使用IDI治療后1mo可使CMT顯著降低。然而，在注射后6mo時70%患者出現ME復發，其中13眼需要重復IDI，平均復發時間為6.7(2～15)mo，12mo時總復發率為83%。在Pohlmann等[29]前瞻性研究中，分析76例109眼接受IDI治療(共298次)的NIU患者療效，其中有44%患者接受超過3次的IDI治療。CMT在注射后1、3、6mo分別從基線的465μm下降至318、342、388μm。在接受第2次、第3次和第4次IDI的患者眼中觀察到類似的結果。第1～2次、第2～3次和第3～4次注射IDI的平均時間分別為10.3、8.6、9.2mo。該研究報告指出，CMT在前3次IDI注射后的1、3、6mo均顯著下降；在第1次注射時獲得的CMT降低的效果也可以在重復注射中實現。這項研究還發現在沒有接受全身治療的患者和接受抗代謝藥物和環孢菌素A治療的患者中，IDI治療同樣可使患者獲得相同的最大益處。除此之外，Yalcinbayir等[30]報道了繼發于Behcet病(BD)的葡萄膜炎相關ME接受IDI的效果。這項研究收集了20例27眼BD患者，發現與基線相比，CMT在注射后1、3、6mo時顯著降低，在平均16mo的觀察期內，有5眼接受了第2次IDI治療，平均每眼的注射總數為1.18次；可以看出IDI在治療Behcet相關葡萄膜炎繼發的ME方面是有效的。從文獻報告中的數據可以看到，IDI雖然可以控制NIU引起的ME，但仍然存在復發，需反復注射。雖然因注射IDI引起的眼部并發癥比TA低，但仍需高度重視白內障和高眼壓等并發癥的發生。在NIU的急性期，需要大劑量的皮質類固醇激素和免疫抑制劑控制病情，病情穩定后再使用IDI控制ME。

2 IDI治療兒童NIU及其繼發的ME效果

盡管NIU在兒童中較少發生，但它同樣是導致患兒嚴重視力障礙的重要原因之一。臨床上常用的治療方案是眼周皮質類固醇注射、全身使用皮質類固醇、其他全身性抗代謝藥物或生物制劑的使用。但是，兒童長期全身使用類固醇會引起顯著的副作用，例如生長遲緩、骨質疏松癥和其他生理障礙等，反復眼周注射皮質類固醇也會導致眼周組織黏連、白內障和高眼壓等并發癥。這種情況下，IDI就成為局部使用并能持續控制患者炎癥的藥物。Sella等[20]研究10例6.5～15歲中晚期NIU患者(14眼)，這些患者對標準葡萄膜炎治療的反應較差，10眼存在顯著的CME。該研究證實，第1次注射后1wk～3mo均出現CMT顯著降低，隨后在3～6mo內出現視網膜厚度增加。在這項研究中，由于ME的復發，5眼需要重復注射。兩次注射之間的平均間隔時間為4.8(4～6)mo，重復注射后的效果與第1次注射后相似。

3 IDI與玻璃體切割對比治療NIU繼發ME的效果

在臨床上NIU引起的ME可以通過玻璃體切割手術聯合內界膜剝除治療，并可以取得很好的效果。但是，由于葡萄膜炎的反復發作，部分患者仍需注射皮質類固醇。在一項比較IDI對玻璃體切除和非玻璃體切除的葡萄膜炎ME療效的研究中顯示，兩組在CMT降低方面表現出相似的療效。此外，兩組注射次數和注射間隔時間無顯著差異，兩組注射的中間間隔為5mo[38]。同樣，Adn等[37]進行的一項研究中，IDI對玻璃體切除眼中葡萄膜炎ME的療效與非玻璃體切除眼相似。這表明IDI治療與玻璃體切割治療NIU繼發的ME可以取得相似的效果，但IDI避免了患者接受手術而帶來的痛苦。如果NIU合并嚴重的玻璃體混濁，仍需要進行玻璃體切割手術。

表1 使用IDI治療非感染性葡萄膜炎性黃斑水腫的研究總結

研究報告研究設計納入眼IDI劑量隨訪周期葡萄膜炎的類型IDI植入數量隨訪期間CMT變化Pohlmann等(2018)[29]前瞻性1090.7mg22(6^44)mo中間(50%,n=54);后部(42%,n=46);全葡萄膜炎(8%,n=9)1次IDI31眼(28%);多次IDI78眼(72%)。1、3、6moCMT顯著下降;465±142μm(基線),318±80μm(1mo),342±92μm(3mo),388±106μm(6mo)。Yalcinbayir等(2019)[30]回顧性270.7mg24mo后部(白塞氏病)1次IDI22眼(81%);多次IDI5眼(19%),其中2次IDI5眼。6moCMT顯著下降;406±190μm(基線),243±101μm(6mo)。Nobre-Cardoso等(2017)[5]回顧性410.7mg13.4(2^23)mo前、中、后部單次IDI28眼(68.3%);多次IDI13眼(31.7%),其中2次IDI10眼;3次IDI2眼;4次IDI1眼。1、3moCMT顯著降低;461±158μm(基線),308±93μm(1mo),340±110μm(3mo),442±172μm(6mo),361±108μm(12mo)。Tsang等(2017)[3]回顧性250.7mg270(101^582)d前、中、后部單次IDI18眼(72%);多次IDI7眼(28%),其中2次IDI(4眼),3次IDI(3眼)。3mo時,91%患者CMT顯著降低;590±28μm(基線),380±28μm(1mo),370±31μm(3mo)。Khurana等(2015)[31]回顧性180.7mg12mo中間(39%,n=7);Birdshot脈絡膜視網膜炎(22%,n=4);結節病(22%,n=4);其他(17%,n=3)單次IDI8眼(44%);多次IDI10眼(56%)。1mo時89%患者CME顯著降低,3mo時72%患者CME顯著降低;6mo時35%CME沒有復發;12mo時30%CME沒有復發。CME復發的中位時間201d;在基線存在視網膜前膜的情況下,CME的復發時間較短。Sella等(2015)[20]回顧性140.7mg12mo中間和后部單次IDI9眼(64.3%);多次IDI5眼(35.7%),其中3次IDI5眼。CMT在1、3mo時顯著降低,然后在3^6mo時增加。Bansal等(2015)[32]前瞻性300.7mg6mo前、中、后部單次IDI27眼(90%);多次IDI3眼(10%),其中2次IDI3眼。第4wk時CMT顯著降低,維持至第24wk;524±88μm(基線),269±41μm(4wk),274±83μm(12wk),289±73μm(24wk)。Yap等(2015)[33]前瞻性60.7mg2wk中間(33%,n=2);后部(67%,n=4)單次IDI5眼(84%);2次IDI1眼(16%)。2wk時CMT顯著下降;556μm(基線),329μm(2wk)。Pleyer等(2014)[34]前瞻性840.7mg6mo中間(51%,n=43);后部(49%,n=41)單次IDI84眼第4wk時CMT顯著下降,效果持續至第24wk;463±164μm(基線),299±109μm(4wk)。Cao等(2014)[35]回顧性270.7mg14(8^27)mo前、中、后部單次IDI4眼(15%);多次IDI23眼(85%),其中2次IDI7眼,≥3次IDI16眼。第4wkCMT顯著下降,維持3mo;478±330μm(基線),278±206μm(4wk)。

續表1 使用IDI治療非感染性葡萄膜炎性黃斑水腫的研究總結

研究報告研究設計納入眼IDI劑量隨訪周期葡萄膜炎的類型IDI植入數量隨訪期間CMT變化Zarranz-Ventura等(2014)[36]回顧性820.7mg12mo中間(37.8%);后部(23.1%);全葡萄膜炎(21.9%)單次IDI43眼(52.4%);多次IDI39眼(47.6%);其中2次IDI24眼,≥3次IDI15眼。CMT降低在第4wk達到峰值,但隨后略微增厚;469±193μm(基線),267±74μm(1mo),366±140μm(6mo),355±160μm(12mo)。Ad n等(2013)[37]回顧性170.7mg9.6(6^17)mo前、中、后部和全葡萄膜炎單次IDI9眼(53%);多次IDI8眼(47%),其中2次IDI8眼。第4wkCMT顯著降低。效果維持至3mo,但6mo時出現輕度加重。461±121μm(基線),277±66μm(第4wk),349±143μm(3mo),394±138μm(6mo)。Lowder等(2011)[23]前瞻性770.7mg26wk中間(82%,n=63);后部(18%,n=14)單次IDI77眼第8、26wkCMT顯著降低。

注：IDI：玻璃體內地塞米松植入物(intravitreal dexamethasone implant)；CMT：黃斑中心凹視網膜厚度(central macular thickness)。

4總結和展望

綜上所述，本文對IDI治療NIU繼發的ME相關臨床研究進行了匯總，尤其對黃斑形態學改變進行了總結，現有的臨床證據表明IDI已經在治療NIU繼發ME方面取得了顯著效益，可以持久緩慢地釋放地塞米松，從而達到長期的控制ME的效果，而且具有較少的眼部并發癥。IDI可以在一些病例中用作單一治療方案，或者作為全身治療的輔助制劑，以及在改變全身用藥劑量時的銜接治療方案。但是由于IDI藥物費用相對昂貴，未來還有待于開展成本效益分析來評價IDI治療在患者經濟學方面的獲益。IDI對于我國NIU繼發ME患者的療效尚未見報告，同樣有待于進一步的研究。另外，因注射引起的并發癥，如出血和感染等，仍然值得注意。